静息态功能连接揭示神经质异质性：基于项目水平的遗传与心理测量学关联分析

《Communications Biology》：Neuroticism heterogeneity through item-level associations in resting-state functional connectivity

本研究针对神经质人格特质的异质性难题，利用英国生物银行大样本（n=33,180）的静息态功能连接（RSFC）数据，通过机器学习回归分析和双因子模型，发现神经质问卷项目反应的功能连接模式与遗传定义的簇（担忧与抑郁情感）和心理测量学因子（焦虑/紧张与担忧/脆弱性）高度吻合（r=0.767, p<0.001），揭示了RSFC作为连接遗传倾向与心理状态的中介表型，为精神疾病精准预测提供了新视角。

　　

在人格心理学和临床精神医学领域，神经质（Neuroticism）一直被视为一个核心特质，它表征着个体的情绪不稳定性和对压力相关疾病的高度易感性。传统上，研究者常将神经质作为一个单一的整体构念来对待，通过累加问卷所有项目的得分来得到一个总分。然而，越来越多的证据表明，神经质并非铁板一块，其内部存在着显著的异质性。遗传学研究已经揭示，不同的神经质问卷项目可能指向不同的遗传背景，有些与抑郁风险更相关，有些则与焦虑特质联系更紧密。这种异质性不仅体现在遗传层面，也延伸到了其对个体社会经济和健康结果的影响上，甚至发现神经质的某些特定成分可能与较好的健康状况和较高社会经济地位相关。这就提出了一个关键的科学问题：神经质这种心理特质的内部异质性，是否在大脑的功能组织中有所体现？如果能找到其对应的神经功能基础，将极大地深化我们对人格特质本质的理解，并为精神疾病的早期识别和精准干预提供新的生物标志物。

为了回答这一问题，由Masaya Misaki领衔的研究团队在《Communications Biology》上发表了他们的最新研究成果。他们利用英国生物银行（UK Biobank）这一超大规模数据库，对33,180名参与者的静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI）数据进行了深入分析。静息态功能连接（Resting-State Functional Connectivity, RSFC）是指大脑在无特定任务状态下，不同脑区自发神经活动的同步性，它反映了大脑内在的功能网络组织。研究团队创新性地将分析粒度细化到神经质问卷（艾森克人格问卷神经质分量表）的每一个项目（Item-Level），而非传统的总分。他们采用自动化机器学习（AutoML）的回归模型，试图从全脑的RSFC模式中预测个体对每个神经质项目（例如，“你是否经常感到紧张？”“你是否容易担忧？”）的回答（是/否）。

研究的关键技术方法主要包括：利用英国生物银行大样本队列的静息态功能磁共振成像数据，通过群体独立成分分析（ICA）提取55个独立成分（IC）的信号时间序列，并计算其偏相关系数作为RSFC指标；采用自动化机器学习（AutoML）框架进行逻辑回归分析，预测12个神经质项目的二元反应，并通过嵌套交叉验证评估模型性能；基于项目间RSFC关联模式的相似性进行聚类分析和探索性双因子分析（Bi-Factor Analysis），以揭示其内在结构；最后，在独立的第二次MRI扫描数据集中验证研究发现的可靠性和稳定性。

结果

回归神经质项目反应的RSFC模型表现

研究人员成功建立了预测每个神经质项目反应的RSFC模型。尽管受试者工作特征曲线下面积（AUC）值仅略高于0.5（随机猜测水平），但其统计学显著性极高（p < 5e-8），表明RSFC模式与项目反应之间存在稳定但微弱的关联。唯一例外的是“易怒性”（Irritability）项目，其显著性较低（p = 7e-5）。这表明，即使对于单个项目，大脑的功能连接也携带着与特定心理特质相关的信息。

RSFC关联与遗传关联结构的一致性

研究的一个核心发现是，基于RSFC的神经质项目间关联模式，与之前基于遗传相关性分析所定义的项目簇高度吻合。具体来说，Nagel等人（2018年）通过遗传分析将神经质项目分为“担忧”（Worry）簇（包括紧张感、过度担忧、高度紧张、神经受苦等项目）和“抑郁情感”（Depressed Affect）簇（包括孤独/孤立、痛苦感、情绪波动、厌烦感等项目）。本研究发现，项目间RSFC关联模式的相似性矩阵清晰地呈现出这两个簇的结构（图2）。更重要的是，RSFC相似性与遗传相关性之间的皮尔逊相关系数高达0.767（p < 0.001）（图3）。这意味着，大脑功能连接的差异模式，在很大程度上“复现”了神经质在遗传层面的异质性。

RSFC关联的双因子分析

为了更精细地刻画神经质的结构，研究团队对RSFC关联模式进行了探索性双因子分析。该分析提取了一个解释29%方差的“一般因子”（General Factor, F0），以及两个“特定因子”：F1（解释7%方差）和F2（解释3%方差）。F1在“紧张感”、“神经受苦”、“高度紧张”、“担忧者/焦虑感”等项目上负荷较高，对应于先前研究中发现的“焦虑/紧张”（Anxiety/Tension）因子。F2则在“过度担忧”、“敏感性/易受伤害”、“内疚感”等项目上负荷较高，对应于“担忧/脆弱性”（Worry/Vulnerability）因子（图4）。这一发现表明，RSFC模式不仅反映了遗传簇，也捕捉到了心理测量学中揭示的连续维度因子结构。

与神经质项目簇相关的RSFC模式

研究人员进一步可视化了与“担忧”簇和“抑郁情感”簇最相关的代表性功能连接（图5）。对于“担忧”簇，其特征性连接包括前额叶控制网络（如IC32）与默认模式网络中与情景记忆检索相关的颞叶区域（如IC49, IC10）之间的功能连接减弱，以及控制网络 superior frontal区域（IC50）与小脑（IC18）之间的功能连接增强。这提示“担忧”特质可能与自我参照思维和认知控制系统的协调性下降，以及小脑参与认知调节的增强有关。

对于“抑郁情感”簇，其特征性连接涉及控制网络、边缘网络和感觉运动网络之间的连接改变，例如眶额叶（与情绪处理相关，IC57）与视觉网络区域（IC43）之间的连接减弱，以及控制网络 middle frontal区域（IC26）与视觉网络区域（IC5）之间的连接增强。这可能反映了抑郁情感特质在情感-知觉整合以及感觉-运动调节方面的差异。

与神经质因子相关的RSFC模式

图6展示了与双因子分析提取出的各因子相关的代表性功能连接。一般因子（F0）与默认模式网络、控制网络和突显网络之间连接的广泛增强有关，表明其涉及广泛的自我参照、执行控制和注意调节过程。焦虑/紧张因子（F1）则表现为默认模式网络与前额叶控制网络之间，以及感觉运动网络与背侧注意网络之间连接的减弱，同时伴有基底节（与运动和情绪处理相关，IC39）与视觉区域（IC4）之间连接的增强，这可能对应了焦虑相关的警觉性增高和感觉-注意协调变化。担忧/脆弱性因子（F2）的特征是前额叶控制网络与感觉运动网络（IC36）之间、默认模式网络 superior frontal区域（IC14）与视觉区域（IC4）之间，以及颞顶交界处/ middle temporal（IC12）与脑岛（IC3，与内感受和社交认知处理相关）之间连接的增强，同时背侧注意网络内部（IC35与IC27）连接减弱，暗示了增强的调节参与、知觉反应性以及注意解离困难。

结果的可靠性与稳定性

所有这些发现都在英国生物银行另一个独立的MRI扫描会话数据中得到了成功复制，RSFC与遗传结构的关联（r = 0.750, p < 0.001）以及因子负荷模式均保持高度一致，证明了研究结果在群体水平上的稳健性。然而，在个体水平上，基于RSFC的预测得分在不同扫描会话间的稳定性较差（组内相关系数ICC较低），而问卷反应本身则表现出良好的重测信度。这表明RSFC可能对瞬时心理状态较为敏感，其携带的稳定特质相关信号相对微弱，这或许与静息态扫描时长有限有关，也提示了未来需要更长时间扫描来提升个体水平预测的可靠性。

结论与意义

本研究通过精细化的项目水平分析，有力地证明了神经质的人格异质性深深地烙印在大脑的静息态功能连接模式上。这些RSFC模式不仅与遗传学研究所揭示的“担忧”和“抑郁情感”簇高度对应，也与心理测量学分析得到的“焦虑/紧张”和“担忧/脆弱性”因子结构相吻合。研究发现，不同的神经质亚成分与认知控制、感觉整合、自我参照处理等大脑网络的功能连接变化存在特异性关联。

这项研究的重要意义在于，它将RSFC确立为一个强有力的“中介表型”（Intermediate Phenotype），在遗传 predisposition 与外在的心理表现（如焦虑、抑郁倾向）之间架起了一座桥梁。这为理解人格特质的神经生物学基础提供了前所未有的细致视角。从临床转化角度看，该框架有望推动精准精神健康的发展。例如，通过识别个体在特定神经质亚成分上（如高担忧/脆弱性）的RSFC特征，可能有助于更早、更准确地预测其罹患特定类型焦虑或抑郁障碍的风险，从而为实现个性化的预防和干预策略提供神经科学依据。当然，研究也指出了当前RSFC用于个体化预测的局限性，为未来研究指明了方向，例如通过延长扫描时间、结合任务态脑成像等多模态数据，来进一步提升神经功能标志物在实践中的应用潜力。总之，这项工作深刻地揭示神经质并非一个单一的风险因子，而是一个由神经功能上和遗传上 distinct 的亚成分构成的复杂构念，这些亚成分可能以不同的方式影响着个体的心理健康轨迹。