综述：口腔癌致癌因素与个性化治疗的研究进展

《Hormones & Cancer》：Research progress on carcinogenic factors and personalized treatment of oral cancer

本综述系统梳理了口腔癌（尤其是口腔鳞状细胞癌OSCC）的致癌因素（如吸烟、饮酒、槟榔咀嚼、HPV感染）、分子发病机制（涉及癌基因激活、抑癌基因失活、信号通路异常及肿瘤微环境TME重塑）及诊疗新进展。重点介绍了液体活检、唾液组学、人工智能等新兴诊断技术，以及免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）、靶向治疗、基因编辑（如CRISPR-Cas9）等个性化治疗策略，为口腔癌的精准防治提供了全面参考。

　　

致癌因素

口腔癌的发生与多种环境及生物因素密切相关。烟草使用和酒精消费是公认的主要风险因素，两者协同作用可显著增加口腔癌风险。吸烟通过改变口腔微生物组成（如链球菌减少、普雷沃菌增加）诱导菌群失调，进而促进癌变。酒精被国际癌症研究机构（IARC）列为1类致癌物，其代谢产物可直接损伤DNA并干扰细胞修复机制。槟榔咀嚼流行于南亚和西太平洋地区，其中槟榔碱（arecoline）作为主要活性成分，可通过诱导慢性炎症、抑制免疫监视及引起口腔微生物失衡而驱动口腔黏膜恶性转化。高危型人乳头瘤病毒（HPV，尤其是HPV16/18型）感染亦为重要病因，病毒编码的E6/E7癌蛋白通过降解p53蛋白、失活pRb蛋白，破坏细胞周期调控，导致基因组不稳定。此外，口腔及肠道微生物群失调（如具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌富集）、遗传变异（如MET、TP53、NOTCH1基因单核苷酸多态性）以及Wnt、JAK-STAT等信号通路异常激活，共同构成口腔癌发生的复杂网络。

发病机制

口腔癌的分子 pathogenesis 涉及多阶段演进。癌基因（如HPV E6/E7）的异常激活可促进细胞增殖，而抑癌基因（如TP53）的突变或失活则削弱细胞凋亡能力。肿瘤微环境（TME）在癌变过程中扮演关键角色：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）等通过分泌转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子重塑细胞外基质（ECM），激活整合素-FAK信号通路，增强肿瘤细胞侵袭性。缺氧微环境诱导HIF-1α表达，上调血管内皮生长因子（VEGF），促进血管生成拟态（VM）形成，为肿瘤转移提供通道。神经生长因子受体（TrkA/NGFR）高表达与神经浸润（PNI）及疼痛症状相关，敲低其表达可抑制OSCC细胞增殖与转移。

诊断方法

传统诊断依赖临床视诊、触诊及影像学检查（如CT、MRI、PET-CT），但早期病变识别灵敏度有限。组织活检虽是金标准，但具侵入性且可能遗漏肿瘤异质性。新兴技术显著提升诊断效能：

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  液体活检：通过检测血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTCs）及细胞外囊泡miRNA，实现微创、动态监测肿瘤负荷与治疗反应，灵敏度达93-96%。
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  唾液组学：整合基因组学、转录组学、蛋白质组学等多维度数据，无创检测口腔癌生物标志物（如β-连环蛋白、E-钙黏蛋白）。
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  分子成像：采用靶向探针（如抗EGFR、PD-L1抗体）结合荧光分子成像（FMI）或近红外二区（NIR-II）荧光探针，精准可视化肿瘤特异性抗原。
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  人工智能：基于深度学习算法分析口腔图像，辅助早期病变分类与恶性转化预测。
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  电化学检测：利用纳米材料修饰的免疫传感器（如基于还原氧化石墨烯RGO的Cyfra 21.1检测平台）高灵敏度检测唾液中的肿瘤标志物，检测限低至0.5 pg/mL。

治疗策略

传统治疗以手术切除为主，联合术后放疗（RT）及化疗（CRT），但局部晚期患者预后仍差。个性化治疗革新方案：

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  免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗）在KEYNOTE-048试验中显著延长复发/转移性头颈鳞癌（HNSCC）患者总生存期（OS），联合化疗可提升疗效。
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  靶向治疗：针对EGFR、VEGF等信号通路的单抗或小分子抑制剂（如KRAS G12C抑制剂）与免疫检查点抑制剂联用，克服耐药性。
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  基因治疗：CRISPR-Cas9技术编辑TP53等致病基因，恢复抑癌功能。
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  新型疗法：光动力疗法（PDT）利用吲哚菁绿（ICG）等光敏剂联合近红外光（NIR）局部杀伤肿瘤；溶瘤病毒（如Sindbis病毒）及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂表观遗传调控药物展现临床潜力。
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  联合策略：免疫治疗与抗血管生成药物、STING激动剂联用，重塑肿瘤免疫微环境。

预防措施

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  一级预防：戒烟限酒、戒除槟榔咀嚼可显著降低口腔癌风险，社区健康教育干预成效显著。
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  二级预防：定期口腔视觉筛查（VOE）及HPV疫苗接种（预防HPV相关口咽癌）有助于早期发现高危人群。
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  三级预防：术后康复管理（如减轻放疗所致口腔黏膜炎）、监测复发及干细胞靶向治疗（针对口腔癌干细胞OCSCs）可改善患者生活质量。

展望

未来研究需深化多组学整合分析，开发高灵敏度生物标志物面板，优化临床前模型（如患者来源异种移植PDX模型）以提升治疗转化率。跨学科合作（口腔医学、肿瘤学、微生物组学）将推动口腔癌精准防治体系的完善，最终降低全球疾病负担。