红景天苷纳米脂质体通过抑制Fos介导的神经炎症改善术后认知功能障碍

《Discover Neuroscience》：Salidroside nanoliposomes alleviate postoperative cognitive dysfunction by inhibiting Fos-mediated neuroinflammation

本研究针对术后认知功能障碍（POCD）这一临床难题，通过构建红景天苷纳米脂质体（SAL-Nanos）提升药物生物利用度，结合动物模型与细胞实验，首次揭示SAL-Nanos通过下调转录因子Fos表达抑制TLR信号通路，进而缓解神经炎症与神经元凋亡，显著改善POCD小鼠认知功能，为纳米药物治疗神经退行性疾病提供了新策略。

　　

随着全球人口老龄化加剧，外科手术量的逐年攀升，术后认知功能障碍（Postoperative Cognitive Dysfunction, POCD）已成为困扰老年患者术后康复的重要临床问题。POCD主要表现为记忆减退、注意力下降及执行功能受损，其在心脏手术老年患者中发病率可高达50%，甚至与术后3个月内死亡率上升密切相关。尽管研究表明高龄、低教育水平、高血压等是POCD的危险因素，但其具体分子机制尚未明确，缺乏高效靶向治疗方案。当前研究认为，手术创伤引发的神经炎症反应是导致POCD的核心环节，因此探索能够有效穿透血脑屏障、精准调控神经炎症的药物递送系统具有迫切意义。

红景天苷（Salidroside, SAL）作为传统中药红景天（Rhodiola rosea）的核心活性成分，已被证实具有抗氧化、抗炎及神经保护作用，但其水溶性强、半衰期短的特点限制了生物利用度。为此，浙江大学医学院附属金华医院等团队在《Discover Neuroscience》发表最新研究，通过纳米脂质体技术封装SAL，系统评估其改善POCD的效果并深入探索作用机制。

研究主要采用纳米脂质体制备、动物行为学测试、分子生物学及转录组学分析等技术。其中，通过薄膜蒸发法制备SAL纳米脂质体（SAL-Nanos），并利用扫描电镜与透射电镜表征其形态；建立老年C57BL/6小鼠开腹手术诱导的POCD模型，以Morris水迷宫（Morris Water Maze, MWM）评估空间记忆；通过HE染色、TUNEL染色及ELISA检测海马组织病理变化、细胞凋亡及炎症因子水平；利用LPS诱导的小鼠小胶质细胞BV2和人源HMC3细胞构建神经炎症模型，结合siRNA干扰及Fos抑制剂T5224处理，验证Fos在炎症调控中的作用；对海马组织进行RNA测序，通过KEGG富集分析筛选关键信号通路。

3.1 SAL-Nanos的材料表征

研究成功制备出粒径约800 nm、分布均匀的球形SAL-Nanos，其表面包覆透明质酸层，Zeta电位显示体系稳定性良好。当载药量从60%降至15%时，封装效率从35%提升至81%，表明优化后的纳米载体能有效负载并保护SAL活性。

3.2 SAL-Nanos改善POCD小鼠认知功能

MWM实验显示，POCD模型小鼠逃避潜伏期显著延长，而SAL与SAL-Nanos治疗组小鼠记忆功能明显改善，其中SAL-Nanos组效果更优。ELISA检测发现，POCD小鼠海马组织中促炎因子TNF-α、IL-6水平升高，抗炎因子IL-10水平下降，经SAL-Nanos干预后炎症水平显著逆转。HE与TUNEL染色进一步证实，SAL-Nanos能有效减轻海马神经元损伤与凋亡，且作用强于普通SAL。

3.3 转录组学识别Fos为关键靶点

通过RNA-seq分析筛选差异表达基因，发现TLR信号通路在POCD发展中显著激活，且在SAL-Nanos干预后受到抑制。趋势分析锁定表达模式与疗效相关的基因子集，其中转录因子Fos被鉴定为TLR通路中唯一转录调控因子。POCD小鼠海马Fos表达显著上调，而SAL-Nanos能剂量依赖性地抑制其表达。

3.4 体外实验验证SAL-Nanos抑制Fos表达

在LPS诱导的BV2与HMC3细胞中，Fos的mRNA与蛋白水平均显著升高，SAL与SAL-Nanos处理后其表达被有效抑制，且SAL-Nanos作用更强。ELISA与MTT实验表明，SAL-Nanos能显著降低促炎因子释放、提升细胞活力，而通过siRNA敲低Fos表达可模拟其抗炎效果，证实Fos在神经炎症中的核心地位。

3.5 体内实验证实Fos抑制缓解POCD

给予Fos抑制剂T5224后，POCD小鼠海马Fos蛋白水平显著降低，MWM显示其认知功能改善，HE与TUNEL染色提示神经元损伤与凋亡减轻，ELISA进一步验证炎症因子水平趋于正常。该结果明确Fos作为SAL-Nanos治疗POCD的关键下游靶点。

本研究通过多维度实验证实，SAL-Nanos相较于普通SAL具有更优的神经保护与抗炎效果，其机制可能通过调控TLR信号通路关键转录因子Fos，抑制小胶质细胞过度活化与神经炎症，从而改善POCD病理表型。该研究不仅为POCD提供了新型纳米治疗策略，亦为Fos介导的神经炎症机制研究提供了理论依据。然而，鉴于物种基因组差异，SAL-Nanos在人体内的药代动力学与最佳剂量仍需进一步探索。未来研究可聚焦于优化纳米载体穿透血脑屏障的能力，并开展临床前安全评估，推动其向临床应用转化。