疼痛与瘙痒机制新突破：从神经胶质互作到大脑回路调控

《Neuroscience Bulletin》：Recent Advances in Unraveling the Mechanisms of Pain and Itch: The Third Special Issue

本期《Neuroscience Bulletin》聚焦疼痛与瘙痒机制前沿进展，涵盖衰老神经元清除、神经免疫调控、大脑回路解析等主题。研究揭示衰老伤害感受器分泌IL-6加剧神经病理性疼痛，OPRM1基因A118G变异调控阿片类药物诱发的瘙痒，并发现海马区LAMB1下调导致疼痛伴认知障碍。这些发现为慢性疼痛的靶向治疗提供新方向。

　　

慢性疼痛和瘙痒是困扰全球数亿患者的健康难题，其发病机制复杂且缺乏特效治疗。随着人口老龄化加剧和慢性疾病患病率上升，开发针对疼痛与瘙痒的新型治疗策略迫在眉睫。近年来，科学家们逐渐认识到这些症状不仅涉及外周神经系统的异常激活，更与中枢神经系统的可塑性改变、神经免疫相互作用以及大脑特定回路的调控密切相关。在此背景下，《Neuroscience Bulletin》推出第三期疼痛与瘙痒研究专刊，系统总结了该领域近七年的突破性进展。

为深入解析疼痛与瘙痒的复杂机制，研究人员运用了多种先进技术方法。这些包括：针对人类和小鼠背根神经节（DRG）的单细胞RNA测序和生物信息学分析，用于识别疼痛相关基因表达谱；在体钙成像技术，实时监测神经元活动；化学遗传学和光遗传学方法，精确操控特定神经回路功能；以及新型脑电信号处理算法（AQMFB-DWT），提高疼痛诱发电位分析的准确性。临床研究则基于大样本患者队列（n=3,616）进行遗传变异分析。

衰老伤害感受器成为慢性疼痛治疗新靶点

研究发现衰老和神经损伤均可驱动背根神经节中伤害感受器的衰老，表现为p16和p21等衰老标志物表达升高。这些衰老神经元分泌白细胞介素-6（IL-6），直接增强伤害感受器兴奋性。重要的是，药物清除衰老神经元可缓解动物神经病理性疼痛，提示靶向细胞衰老可能是治疗慢性疼痛的新策略。

OPRM1基因变异调控阿片类药物诱发瘙痒

临床研究表明，OPRM1基因的A118G变异（rs1799971）与硬膜外阿片类药物诱发瘙痒的发生率降低相关，且存在性别差异。118G等位基因显示出抗瘙痒保护作用，这一发现为个性化疼痛管理提供了遗传学依据。

CCL2/CCR2轴在慢性疼痛中的核心作用

综述文章系统阐述了CCL2/CCR2化学因子轴通过调节TRPV1、Nav1.8、HCN2和CGRP信号通路参与外周敏化，通过NMDAR依赖性可塑性、胶质细胞激活、GABA能去抑制和阿片受体脱敏参与脊髓中枢敏化，并参与大脑网络调控。靶向该轴可能成为慢性疼痛治疗的新策略。

SOX11/CBLN2/NF-κB信号通路驱动神经炎症

研究首次发现脊髓神经结扎后，转录因子SOX11通过结合Cbln2启动子的12个顺式调控元件，上调小脑蛋白2（CBLN2）表达。干扰Sox11或Cbln2可缓解神经损伤后的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，表明SOX11/CBLN2/NF-κB轴是神经病理性疼痛的潜在治疗靶点。

FGF8通过FGFR3信号调控星形胶质细胞异质性

研究显示神经损伤可同时诱导脊髓背角中C3⁺（A1样）和S100A10⁺（A2样）反应性星形胶质细胞，这一过程由小胶质细胞因子IL-1α、TNF-α和补体C1q驱动。成纤维细胞生长因子8（FGF8）通过FGFR3信号通路减轻小胶质细胞诱导的C3⁺星形胶质细胞反应性和机械性异常性疼痛。

BNST-PVN-脾脏轴调控神经病理性疼痛

研究揭示了一条终纹床核（BNST）-下丘脑室旁核（PVN）-脾脏的神经免疫调控通路。在慢性坐骨神经缩窄模型中，化学遗传学抑制BNST-PVN回路可降低机械阈值并增加巨噬细胞向DRG的浸润，而脾脏干预可逆转这些效应。

大脑机制在疼痛和瘙痒中的重要作用

多项研究阐明了大脑在疼痛和瘙痒处理中的关键角色：海马区层粘连蛋白β1（LAMB1）下调可加剧神经病理性疼痛和认知障碍；腹侧被盖区（VTA）谷氨酸能神经元中NR2A上调参与慢性内脏痛；海马CA1区Neurl1下调通过影响CPEB3泛素化和GluA1/GluA2表达损害突触可塑性；前边缘皮层中CDK5介导的HCN2通道功能障碍导致疼痛和焦虑样行为。此外，前扣带回（ACC）中表达血管活性肠肽（VIP）的中间神经元被证实可调控急慢性瘙痒行为。

疼痛共情中的性别差异机制

研究发现ACC中催产素和皮质酮的平衡决定了疼痛共情的性别差异。雌性陌生大鼠表现出催产素受体依赖性疼痛共情，而雄性中皮质酮水平升高抑制了催产素驱动的ACC活动。

本期专刊的系统性研究深化了我们对疼痛和瘙痒机制的理解，从分子、细胞到神经回路水平揭示了多种新的调控机制和潜在治疗靶点。这些发现不仅为解释慢性疼痛和瘙痒的病理生理机制提供了新视角，也为开发针对特定机制的治疗策略奠定了坚实基础。随着神经科学、免疫学和遗传学等多学科的交叉融合，未来有望涌现更多基于机制创新的疼痛和瘙痒治疗方法，为患者提供更精准、有效的个性化治疗方案。