PRDX3基因纯合致病性变异导致儿童脊髓小脑性共济失调32型：一例报道及临床谱扩展

《Neurogenetics》：A homozygous PRDX3 pathogenic variant in a paediatric case of spinocerebellar ataxia type 32

本研究报道一例携带PRDX3基因纯合无义突变(c.619 C>T; p.Arg207*)的12岁中国男童病例。研究人员通过全外显子测序和临床评估，证实该突变导致早发性进行性步态共济失调、小脑萎缩及轻度认知障碍，并首次发现甲状腺自身抗体升高和甲状腺肿大等新表型，拓展了SCAR32的临床异质性，强调了早期基因诊断的重要性。

　　

在神经遗传学领域，遗传性小脑性共济失调(Hereditary Cerebellar Ataxia, HCA)是一组以运动协调障碍和小脑萎缩为特征的神经退行性疾病。其中，脊髓小脑性共济失调32型(Spinocerebellar Ataxia Type 32, SCAR32)是一种由PRDX3基因双等位基因突变引起的罕见常染色体隐性遗传病。PRDX3基因编码一种线粒体特异性抗氧化酶——过氧化物还原酶3(Peroxiredoxin 3)，该酶在维持细胞内氧化还原稳态中起着至关重要的作用。2021年，Rebelo等人首次将PRDX3基因的功能缺失突变与SCAR32联系起来，此后不同种族人群中的病例报道逐渐丰富了该疾病的基因型和表型谱。然而，关于PRDX3相关疾病的临床异质性，特别是儿童患者的非典型表现，仍有待进一步探索。

为了解决这一问题，发表在《Neurogenetics》上的最新研究报道了一例携带PRDX3基因新型纯合无义突变的中国儿童病例。该研究不仅证实了PRDX3突变与SCAR32的因果关系，还揭示了此前未被充分认识的临床特征，包括认知功能障碍和甲状腺自身免疫异常，为理解该疾病的完整临床谱提供了重要线索。

研究人员主要采用了全外显子测序(Whole-Exome Sequencing, WES)进行基因变异检测，并利用Sanger测序进行家系验证。此外，通过详细的临床评估（包括Berg平衡量表、粗大运动功能测量、精细运动功能测量和韦氏儿童智力量表等）和脑部磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)对患者的神经功能及脑结构进行了全面分析。实验室检查则涵盖了微量元素水平和甲状腺自身抗体等指标。

案例展示

研究报道了一名12岁中国男童（体重36.0公斤，身高147厘米），其父母为近亲结婚。患者从10岁开始出现进行性步态异常，初始症状包括躯干不稳定、足外翻和行走时髋关节内旋。在两年内，步态障碍逐渐加重。体格检查发现步态共济失调、指鼻试验阳性和膝反射亢进。脑MRI显示广泛的小脑萎缩，特别是小脑蚓部前部和后部出现T2高信号。

功能评估

功能评估结果显示，Berg平衡量表分数从46分（2024年8月）略微下降至44分（2024年12月），提示动态平衡问题开始出现。粗大运动功能测量总分保持稳定（96.2分），但站立和高级移动维度存在残余限制。精细运动功能测量显示轻度双侧损伤，且左手表现略有下降，右手表现有所改善。韦氏儿童智力量表评估表明患者存在轻度认知障碍（总智商74），在知觉推理和处理速度方面存在显著缺陷。

PRDX3基因的纯合致病性变异

全外显子测序在PRDX3基因的第6号外显子发现了一个纯合无义突变c.619 C>T (p.Arg207Ter)。Sanger测序证实其父母均为该突变的杂合携带者，符合常染色体隐性遗传模式。该变异在人群数据库中频率极低，根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，被判定为致病性变异。

实验室测量

实验室检查发现患者硒水平降低，抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体水平升高，并伴有甲状腺增大和回声不均匀。

本研究报道的PRDX3基因纯合c.619 C>T (p.Arg207Ter)变异病例，进一步扩展了SCAR32的基因型和表型谱。患者表现为早发性进行性步态共济失调和小脑萎缩，与SCAR32的核心特征一致，但症状较以往报道的病例更为轻微。值得注意的是，该病例还伴有轻度认知障碍（特别是知觉推理和处理速度方面）、甲状腺自身抗体升高和甲状腺肿大，提示了PRDX3相关疾病存在显著的表型变异性。

PRDX3蛋白通过清除活性氧维持细胞内氧化还原稳态。无义突变可能导致PRDX3蛋白缺失，使神经元更易受到氧化应激损伤。近年研究还表明PRDX3与铁死亡(Ferroptosis)有关，这是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式。PRDX3缺陷可能通过促进铁死亡加剧神经退行性变。

尽管所有报道的SCAR32患者均表现出步态共济失调、肢体共济失调和小脑萎缩，但发病年龄从出生到35岁不等，临床异质性显著。本病例中观察到的认知障碍和甲状腺自身免疫异常等表现，强调了在PRDX3相关疾病的早期评估中，需要关注认知功能及相关行为改变，即使在没有明显病理变化的情况下也是如此。甲状腺自身免疫异常可能与PRDX3缺陷导致的氧化应激触发炎症通路和增强甲状腺自身抗原呈递有关，但其因果关系仍需进一步研究。

该研究的局限性在于未使用标准化的共济失调评定量表，而是采用了儿童康复量表，未来随访应纳入标准化量表以便进行纵向比较。此外，尽管矢状位和轴位MRI序列已充分显示小脑萎缩特征，但缺乏冠状位图像进行进一步评估。

总之，本研究在一名儿童患者中鉴定出与SCAR32相关的PRDX3纯合致病性变异。尽管该变异此前已有杂合状态的报道，但本病例表现出的非典型表型拓宽了其临床谱系认知。研究结果强调在疾病早期阶段评估和治疗认知功能和甲状腺功能等其他表现的重要性，为PRDX3相关疾病的综合管理提供了新的视角。