基于多组学MR分析揭示线粒体相关基因与卒中风险的遗传关联

《Molecular Neurobiology》：Identification of Mitochondria-Related Genes Associated with Stroke Risk Through Multi-omics Summary Data-Based MR Analysis

本研究针对线粒体功能障碍与卒中风险关联机制不清的问题，通过整合mQTL、eQTL和pQTL等多组学数据与GWAS结果，采用SMR分析方法，发现115个CpG位点、14个基因和5个蛋白与卒中风险相关，其中PRDX3和MMUT等关键分子在不同分子层面呈现复杂调控模式，为卒中防治提供了新的潜在靶点。

　　

卒中作为一种急性脑血管疾病，是全球范围内致残和致死的主要原因之一。尽管溶栓和取栓等急性期治疗手段有所进展，但治疗时间窗狭窄、诊断延迟等问题仍限制着疗效，且现有疗法主要针对急性事件而非上游病因。除了高血压、糖尿病和房颤等传统血管危险因素外，遗传易感性在卒中发病中的作用日益凸显。线粒体作为细胞能量代谢和氧化应激调节的中心，其功能衰退与衰老、氧化损伤和内皮功能障碍等卒中核心病理过程密切相关。然而，特定的线粒体相关基因是否直接与卒中风险相关，仍不清楚。

为系统探究线粒体相关基因与卒中风险的关联，来自广州中医药大学针灸康复临床医学院的汤晓荣、程冠南等研究人员在《Molecular Neurobiology》上发表了最新研究。他们利用基于摘要数据的孟德尔随机化（SMR）分析方法，整合了甲基化数量性状位点（mQTL）、表达数量性状位点（eQTL）和蛋白质数量性状位点（pQTL）数据，以及来自GWAS Catalog的卒中全基因组关联研究（GWAS）结果（40,585例病例和406,111例对照），对1136个线粒体相关基因进行了分析。研究采用异质性依赖工具（HEIDI）检验评估多效性，并对通过检验的位点进一步进行贝叶斯共定位分析，以区分真实关联与连锁不平衡。显著关联的发现随后在英国生物银行（UKB）和FinnGen队列中进行了验证。此外，研究还通过整合mQTL与eQTL、eQTL与pQTL数据，探索了遗传变异如何影响基因表达、蛋白质水平及其对卒中的贡献。

研究发现，mQTL分析共鉴定出69个线粒体相关基因的115个CpG位点与卒中风险相关。例如，CYC1基因的cg18809841位点甲基化与卒中风险增加正相关（OR=1.140），而PRDX3基因的cg01126576位点甲基化则显示出保护效应（OR=0.895）。共定位分析为15个基因的26个位点提供了显著证据。SLC25A44（cg06970220, cg24849049）和QTRT1（cg23018448）等位点的FDR校正p值小于0.05。部分位点在UKB和FinnGen卒中队列中得到了验证，但两个验证队列中未出现重叠的CpG位点。

eQTL分析识别出14个与卒中风险显著相关的线粒体相关基因，其中ACAD10的FDR校正p值小于0.05。CYC1（OR=0.677）和PRDX3（OR=0.909）的表达均与卒中风险降低相关。共定位分析确认了CYC1、MECR、NGRN和NLRX1这4个基因具有共享的遗传信号。CYC1和MECR的表达与卒中风险负相关，而NGRN（OR=1.602）和NLRX1（OR=1.325）的表达则与风险正相关。然而，这些eQTL结果在UKB和FinnGen队列中未得到重复验证。

pQTL分析发现了5个与卒中风险显著相关的蛋白质，包括LONP1、MCEE、MMUT、PRDX3和PTGES2。值得注意的是，PRDX3在蛋白水平上显示出与卒中风险的正相关（OR=1.472），这与其在甲基化和表达分析中的保护性作用相反。LONP1（OR=0.821）和MMUT（OR=0.730）与卒中风险负相关，且具有显著的共定位证据。MMUT蛋白与卒中的负相关关系在UKB和FinnGen队列中均得到验证。

多组学整合分析揭示了PRDX3的复杂调控模式。mQTL-eQTL整合分析显示，PRDX3（cg01126576）位点的甲基化与其表达呈正相关（OR=2.733），意味着该位点甲基化水平升高可能促进PRDX3基因表达。综合各层面分析表明，PRDX3的甲基化和基因表达可能对卒中具有保护作用，而其蛋白质水平升高则可能增加卒中风险。eQTL-pQTL整合分析未发现显著关联。

本研究通过多组学SMR分析，系统识别了与卒中风险相关的线粒体相关CpG位点、基因和蛋白质。PRDX3、CYC1和MMUT等关键分子被凸显出来。PRDX3在不同分子层面表现出复杂的、甚至看似矛盾的作用模式，提示其调控机制的高度情境依赖性。CYC1的甲基化和表达均与卒中风险相关，但其调控关系复杂。MMUT蛋白水平与卒中风险的负相关关系在多个队列中得到一致验证，支持了其在卒中病理生理中的潜在重要性。研究还发现SLC25和ALDH基因家族的多个成员其甲基化状态与卒中风险相关，提示这些基因家族的表观遗传调控在卒中易感性中可能扮演重要角色。这些发现强调了靶向线粒体通路对于卒中预防和治疗的潜在临床意义，为未来机制探索和靶点发现提供了新的方向。

研究的局限性包括使用的卒中GWAS数据集版本较早、线粒体基因列表可能不完整、QTL数据来源于血液而非病变相关组织（如脑组织或血管组织）、部分结果在外部队列中验证效力不足以及MR推断的因果关系仍需功能实验验证等。尽管如此，该研究为理解线粒体相关基因在卒中风险中的作用提供了重要的遗传学证据，强调了多组学整合分析在复杂疾病研究中的价值。未来需要在更大规模、组织特异性的数据集以及疾病相关模型中进一步验证这些发现并阐明其生物学机制。