综述：SPP1+巨噬细胞在肿瘤免疫抑制中的作用：机制及其治疗意义

《Frontiers in Immunology》：SPP1+ macrophages in tumor immunosuppression: mechanisms and therapeutic implications

SPP1+巨噬细胞通过促进免疫抑制、肿瘤侵袭和转移，在多种癌症中驱动不良临床结局。其分化依赖肿瘤微环境的缺氧和与CAFs、T细胞的相互作用，通过HIF-1α、NF-κB和STAT3等通路调控基因表达。治疗策略包括靶向SPP1/CD44通路、抑制CAFs-SPP1+巨噬细胞相互作用、联合免疫检查点抑制剂及代谢重编程干预。

　　
本文系统综述了SPP1（分泌磷蛋白1）阳性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境（TME）中的功能及其作为治疗靶点的潜力。研究发现，SPP1+ TAMs广泛分布于多种实体瘤中，通过调控免疫抑制、促进肿瘤侵袭和转移等机制驱动癌症进展，成为近年来肿瘤免疫治疗研究的重要方向。

### 一、SPP1+ TAMs的生物学特征与临床意义
SPP1基因编码的蛋白骨桥蛋白（OPN）是TAMs的关键功能标志物。临床队列研究表明，SPP1高表达与多种恶性肿瘤的预后不良显著相关，包括食管癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌及头颈部鳞癌等。值得注意的是，SPP1+ TAMs在肿瘤侵袭前沿和转移灶中呈现高度富集，其与纤维母细胞（CAFs）形成的物理屏障可限制免疫细胞浸润，这一现象在多种模型中得到验证。

### 二、SPP1+ TAMs的分化机制
#### 1. 环境诱导的代谢重编程
肿瘤低氧环境通过激活HIF-1α信号通路，促使巨噬细胞转向糖酵解代谢模式。研究发现，SPP1+ TAMs在肝脏转移灶中表现出显著的脂质代谢特征，其SLC27A2基因缺失导致长链脂肪酸摄入增加，激活PPAR-γ通路进而促进SPP1表达。这种代谢重构不仅增强了巨噬细胞在缺氧条件下的存活能力，还通过释放TNF-α、IL-1β等促炎因子加剧免疫抑制。

#### 2. 细胞间相互作用网络
SPP1+ TAMs的分化依赖于与肿瘤细胞、CAFs、调节性T细胞（Tregs）及髓系抑制细胞（MDSCs）的多维度交互：
- **肿瘤细胞通讯**：肺癌模型显示肿瘤细胞通过分泌CCL2招募单核细胞，并诱导其分化为SPP1+ TAMs。肝癌研究进一步发现，TAMs与肿瘤细胞形成的"共生界面"可促进ECM重构和血管生成。
- **CAFs的协同作用**：结直肠癌中SPP1+ TAMs与FAP+ CAFs通过αvβ3整合素-OPN相互作用形成纤维化屏障。胃癌模型揭示POSTN+ CAFs分泌的IL-6可激活TAMs的STAT3通路，驱动SPP1表达。这种跨细胞信号传递在肝癌转移灶中形成"肿瘤免疫屏障"（TIB），显著降低PD-1抑制剂疗效。
- **免疫细胞调控**：SPP1+ TAMs通过分泌IL-10和TGF-β促进Tregs扩增，同时释放IDO酶降解色氨酸，形成免疫抑制微环境。在头颈部鳞癌中，TAMs与Tregs形成的"免疫抑制三联体"可抑制CD8+ T细胞功能。

### 三、SPP1+ TAMs的免疫抑制机制
#### 1. CD8+ T细胞耗竭
研究发现，SPP1通过CD44受体与T细胞相互作用，诱导PD-1、TIM-3等耗竭分子表达。在卵巢癌模型中，靶向SPP1-CD44轴可使耗竭性T细胞比例下降42%，并恢复其细胞毒性功能。机制研究表明，SPP1与α4β1整合素结合可激活PI3K-Akt通路，抑制T细胞受体信号传导。

#### 2. 肿瘤相关纤维化屏障
通过双重机制限制免疫细胞浸润：一方面，SPP1促进CAFs分泌MMPs（如MMP11、MMP12）降解ECM；另一方面，形成富含α-SMA的纤维化区域。在肝癌临床样本中，SPP1+ TAMs与FAP+ CAFs共定位形成的"纤维化界面"可减少CD8+ T细胞浸润达67%。

#### 3. MDSCs的募集与活化
SPP1+ TAMs通过分泌CCL2和CXCL12选择性招募MDSCs。在非小细胞肺癌模型中，阻断CXCR2信号可使TAMs-MDSCs协同作用下降，CD8+ T细胞浸润量增加3倍。此外，TAMs分泌的IL-6通过STAT3通路促进MDSCs增殖。

### 四、靶向治疗策略进展
#### 1. 抗SPP1单克隆抗体
- 靶向OPN-CD44轴：在乳腺癌模型中，抗SPP1抗体联合PD-1抑制剂使肿瘤体积缩小达80%
- 阻断αvβ3整合素：肺癌模型显示，OPN-R3抑制剂可使TAMs耗竭率提升2.5倍
- 靶向剪切片段：抗-SPP1-Fg片段在肝癌模型中展现1.8倍增强疗效

#### 2. 代谢干预策略
- 抑制PPAR-γ通路：PPARγ抑制剂在HCC模型中使TAMs向M1表型转化率达68%
- 增加L-精氨酸供应：arg1基因过表达可使TAMs分泌的Arg1减少73%，改善T细胞功能
- 阻断脂肪酸氧化：CPT1A抑制剂在肺癌模型中使SPP1+ TAMs数量下降41%

#### 3. 环境重塑疗法
- 联合放疗：局部放疗使TAMs的HIF-1α表达降低58%，显著增强抗肿瘤免疫应答
- 肿瘤疫苗佐剂：含有SPP1蛋白的疫苗可使耗竭性T细胞向记忆细胞转化率提升2.8倍
- 微环境调控：HIF-1α抑制剂在肝癌模型中使TIB面积减少64%，改善免疫浸润

### 五、转化医学研究前沿
#### 1. 标志物开发
- 空间转录组技术发现SPP1+ TAMs与CAFs的共定位模式具有肿瘤特异性
- 开发"双标记"免疫组化（SPP1/FAP）联合检测，在HCC中实现92%的特异性
- 超声波介导的微泡给药系统可靶向递送SPP1抑制剂至肿瘤边缘区域

#### 2. 动物模型创新
- 人类器官芯片模型显示，SPP1+ TAMs在3D培养中可诱导T细胞耗竭标志物表达上调4倍
- 体内人源化小鼠模型成功模拟78%的临床样本特征
- 持续性hypoxia诱导装置使TAMs富集效率提升至93%

#### 3. 新型药物递送系统
- 金纳米颗粒包裹的SPP1 siRNA在肝癌模型中实现72h的半衰期
- 乳酸/甘氨酸共聚物纳米粒可靶向递送OPN降解酶至肿瘤基质
- 外泌体靶向疗法使SPP1抑制剂在肝转移灶中的生物利用度提高至89%

### 六、未来研究方向
1. **动态监测体系**：开发可连续监测SPP1+ TAMs密度的生物传感器
2. **表观遗传调控**：探索组蛋白去甲基化酶（KDM5A）在SPP1表达调控中的作用
3. **代谢组学整合**：建立肿瘤微环境代谢指纹与TAMs功能状态的关联模型
4. **时空精准治疗**：结合PET影像与空间转录组技术实现动态治疗决策

本研究表明，SPP1+ TAMs作为肿瘤免疫抑制的关键介质，其功能调控具有明确的转化医学价值。未来需要建立多组学整合的精准治疗模型，通过靶向巨噬细胞代谢重塑、阻断细胞间信号轴、破坏纤维化屏障等多维度干预，最终实现免疫治疗从"被动激活"到"主动重塑"的范式转变。