替诺福韦艾拉酚胺用于预防HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者在接受利妥昔单抗为基础的化疗期间HBV再激活：一项多中心随机对照试验

《Hepatology Communications》：Tenofovir alafenamide for prevention of HBV reactivation in HBsAg-negative, anti–HBc-positive patients undergoing rituximab-based chemotherapy: A multicenter randomized controlled trial

HBsAg阴性、anti-HBc阳性患者接受利妥昔单抗化疗后，预防性使用替诺福韦альфа胺（TAF）未显著降低HBsAg逆转风险，但密切监测HBsAg和ALT可有效管理风险。研究纳入42例患者，随机分为TAF组（20例）和安慰剂组（22例），中位随访69.4周，TAF组2例出现HBsAg逆转，未伴随ALT>2×ULN或肝损伤，HBV DNA>1000 IU/mL发生率为14.3%，但未导致临床问题。结论提示，基于HBsAg和ALT的常规监测足以替代预防性抗病毒治疗，但需重视治疗依从性和停药后随访。

　　
该研究针对接受利妥昔单抗化疗的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的慢性乙型肝炎（HBV）隐匿感染者展开，旨在评估替诺福韦阿伦夫米（TAF）预防性抗病毒治疗的效果。研究显示，尽管TAF未能降低HBsAg反向血清转换风险，但监测策略仍需优化。

一、研究背景与意义
HBV隐匿感染者在免疫抑制治疗（如利妥昔单抗）下存在病毒再激活风险，可能导致严重肝损伤甚至死亡。当前指南建议预防性抗病毒治疗，但具体药物选择（如TAF替代TDF）及监测策略仍存争议。本研究选择TAF作为研究对象，因其较传统药物TDF具有更优的肾脏和骨骼安全性，且适用于长期治疗场景。

二、研究设计与方法
研究采用多中心、双盲、随机对照设计，纳入42例符合条件患者（TAF组20例，对照组22例）。患者基线特征均衡，包括年龄（65.2±8.7岁）、淋巴瘤类型（52.4%为侵袭性）、抗-HBs阳性率（69.1%）等。研究分三个阶段：
1. 化疗联合TAF/安慰剂（持续4-28个月）
2. 化疗结束后TAF/安慰剂维持治疗（6个月）
3. 抗病毒治疗终止后随访（6个月）

监测方案为每3-12周检测HBsAg和ALT，根据化疗阶段调整频率。特殊情况下（ALT>120 U/L或HBV DNA>2000 IU/mL）启动实时HBV DNA检测。研究终点包括HBsAg反向血清转换率、HBV相关肝炎发生率及治疗安全性。

三、关键研究结果
1. HBsAg反向血清转换
- TAF组2/20（10%）患者出现反向血清转换
- 对照组0/22患者出现
- 两个病例均发生在治疗后期（TAF组第62周和第20周）
- 均未引发肝功能异常（ALT<80 U/L）

2. HBV DNA波动特征
- TAF组基线1例（5%）存在可检测HBV DNA（4260 IU/mL）
- 全程监测到31次DNA阳性（中位时间间隔6.5周）
- DNA>1000 IU/mL共8例（3例TAF组，5例对照组）
- DNA波动与肝功能异常无相关性（最高ALT 396 U/L仍属轻度）

3. 安全性评估
- TAF组无严重药物相关不良反应
- 肾功能（肌酐清除率）和骨代谢指标未显示异常
- 对照组1例非肝相关死亡（心源性猝死）

四、讨论与临床启示
1. 监测策略优化
研究证实：
- HBsAg联合ALT监测可敏感识别临床意义的病毒再激活
- 重复检测HBV DNA在常规随访中必要性较低
- 低水平DNA（<1000 IU/mL）与临床终点无相关性
- 仅当ALT显著升高（>120 U/L）或HBsAg阳性时需启动DNA检测

2. 治疗依从性挑战
- TAF组出现HBV DNA波动（中位间隔6.5周）
- 2例反向血清转换均发生在治疗后期（停药后6-18个月）
- 提示需加强用药依从性管理，尤其是维持治疗阶段

3. 药物选择策略
- TAF展现出良好的安全性和耐受性（0/20例严重不良反应）
- 与既往ETV研究（8.2%再激活率）相比，本试验未采用DNA监测导致再激活检出率更低（10%）
- 需要更大样本验证TAF与TDF在预防HBV再激活中的等效性

4. 长期随访必要性
- 2例反向血清转换均发生在治疗终止后6个月以上
- 1例在TAF停药后18个月出现HBsAg阳性
- 提示需延长随访周期至治疗终止后24个月以上

五、未来研究方向
1. 建议开展多中心研究，扩大样本量（尤其亚洲人群）
2. 需明确DNA检测阈值（如1000 vs 2000 IU/mL）的临床意义
3. 探索基于人工智能的预测模型，整合临床指标与病毒学特征
4. 研究不同化疗方案对HBV再激活风险的影响差异

本研究为HBV隐匿感染者提供了重要参考：常规HBsAg/ALT监测结合触发式DNA检测（当ALT>120 U/L或HBsAg阳性时）可有效管理风险。虽然TAF未能降低再激活率，但其良好的安全性和依从性特征使其成为值得推荐的选择方案。但需注意治疗中断后的长期监测重要性，建议在化疗结束后继续维持6-12个月的抗病毒治疗。该发现为优化现行预防策略提供了科学依据，但具体实施需结合患者个体情况综合考量。