T细胞在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎发病机制和肝纤维化中的双重作用：从炎症到治疗靶点

《Hepatology Communications》：Dual roles of T cells in metabolic dysfunction–associated steatohepatitis pathogenesis and liver fibrosis: From inflammation to therapeutic targets

代谢性肝病患者中，T细胞通过分泌IFN-γ、IL-17等促炎因子及纤维化介质驱动炎症和纤维化，同时Treg细胞通过IL-10抑制纤维化。Th1/Th17细胞主导疾病进展，而Th22和Treg具有保护作用。CD8+ T细胞兼具致病（分泌IFN-γ、激活HSCs）与抗纤维化（Trm细胞促进HSC凋亡）双重功能。治疗需靶向T细胞浸润（如CCR2/5抑制剂）、炎症因子（IL-17抗体）或代谢调节（SGLT2i、Resmetirom），同时关注代谢-免疫互作对T细胞分化的调控。

　　
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的免疫调控机制与靶向治疗策略研究进展

摘要部分指出，MASH作为代谢性脂肪性肝病（MASLD）的进展阶段，已成为全球性健康威胁。研究重点聚焦于T细胞介导的适应性免疫在MASH肝炎症和纤维化形成中的核心作用，同时探讨可能的治疗策略。文章系统梳理了不同T细胞亚群在疾病发展中的双重作用机制，并评估了靶向免疫干预的临床潜力。

一、疾病背景与免疫机制
当前全球成人MASLD患病率达25%，其中约30%亚洲人群存在MASH病理特征。该疾病演进过程呈现三个关键阶段：单纯性肝脂沉积→炎症性脂肪肝→纤维化肝损伤。研究证实，肝星状细胞（HSCs）活化与固有免疫异常（如Kupffer细胞极化）是早期炎症驱动因素，而适应性免疫系统的异常激活则成为纤维化不可逆损伤的关键机制。

二、CD4+ T细胞亚群的功能解析
1. Th1细胞主导炎症进程
Th1细胞通过分泌IFN-γ激活巨噬细胞和HSCs，形成级联放大效应。临床数据显示，MASH患者外周血及肝脏中Th1细胞比例显著升高，其分泌的IFN-γ与纤维化程度呈正相关。值得注意的是，CD8+ T细胞和NKT细胞同样能产生等量IFN-γ，提示需要建立多细胞源检测体系。动物实验证实，Th1介导的肝损伤具有时空特异性，早期过度激活可能诱导后续纤维化修复。

2. Th2细胞作用存在争议
尽管Th2细胞以IL-4/IL-13分泌为特征，但其在MASH中的双重作用引发关注。研究发现：
- IL-13通过激活HSCs的TGF-β信号通路促进纤维化
- 外周血Th2细胞比例升高与疾病活动度相关
- IL-33诱导的Th2活化存在"促损伤-保肝"双重效应
这种矛盾性提示需建立更精细的Th2功能分型体系，特别是区分病理性和保护性Th2亚群。

3. Th17/Th22平衡调控
IL-17和IL-22的动态平衡成为疾病转归的关键节点：
- Th17分泌的IL-17通过激活HSCs胶原表达直接促进纤维化
- IL-17诱导的炎症级联反应可激活NKT和γδT细胞
- Th22分泌的IL-22具有抗氧化、抗凋亡和抑制脂质合成三重保护作用
值得注意的是，性别差异显著影响IL-22水平，女性肝脏IL-22浓度比男性高40%，这可能解释不同性别患者对治疗的响应差异。

4. Treg细胞的免疫调节网络
Treg细胞通过FOXP3转录因子抑制Th17分化，其数量减少与疾病进展呈正相关：
- 患者外周血Treg频率下降30-50%
- 肝内Treg减少与HSCs活化程度正相关
- FOXP3缺失小鼠显示加剧的MASH病理特征
最新研究发现肠道菌群代谢产物可通过迷走神经调控系统性Treg水平，这为开发新型免疫调节剂提供了潜在靶点。

三、CD8+ T细胞的动态功能转变
1. 病理阶段：通过 perforin/granzyme 途径直接杀伤受损肝细胞，分泌IFN-γ和TNF-α促进HSCs活化
2. 修复阶段：CD69+CD103-记忆T细胞通过CCR5介导的趋化作用招募HSCs，激活FasL通路诱导其凋亡
3. 治疗靶点：PD-1/TIGIT/TOX信号通路抑制剂可阻断抗原特异性克隆扩增，临床前研究显示这种干预能减少肝纤维化面积达60%

四、非常规T细胞亚群的作用
1. NKT细胞的双向调控
- 病理作用：通过CXCR6介导的肝组织富集，激活OPN和Hh信号通路促进纤维化
- 保护机制：分泌IL-10抑制肝细胞凋亡，促进代谢性记忆T细胞分化
- 性别差异：雄性小鼠NKT细胞在MASH进程中数量增加2倍，可能与雄激素受体介导的促炎信号增强相关

2. γδT细胞的矛盾角色
- 分泌IL-17驱动脂肪肝进展
- 通过PR-1受体抑制HSCs活化
- 临床研究发现其比例与MASH分期呈倒U型曲线关系，提示存在免疫调节阈值

五、治疗策略的演进路径
1. 单靶点治疗瓶颈
- CCR2/5抑制剂（如Cenicriviroc）虽能减少肝浸润细胞，但无法阻断代谢异常本身
- IL-17单抗在早期纤维化阶段有效，但中晚期出现免疫逃逸
- 抗PD-1治疗在HCC转化阶段反而加剧肝损伤

2. 联合治疗新范式
- "代谢-免疫"双靶向策略：FXR激动剂（如Tropifexor）联合CCR5抑制剂，在MASH小鼠模型中纤维化改善率达78%
- 表观遗传调控：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可恢复Treg细胞FOXP3表达水平
- 细胞替代疗法：工程化CD34+细胞移植通过分泌IL-10抑制纤维化进程

3. Rezdiffra的独特机制
作为首个FDA批准的MASH治疗药物，其TRβ1激动剂特性通过：
- 降低肝脏脂质过载达40%
- 抑制HSCs的TGF-β/Smad通路
- 促进肝脏分泌IL-22水平提升3倍
同时临床观察显示，长期用药患者CD8+ T细胞PD-1表达下降50%，提示可能存在免疫调节副效应。

六、未来研究方向
1. 精准分型：建立基于代谢组学（如肝脏脂肪酸谱）和免疫组学的综合分型体系
2. 动态监测：开发可连续监测Treg/NK细胞比值的生物传感器
3. 微环境重塑：靶向肠道菌群-迷走神经-肝脏轴，调节全身免疫稳态
4. 新型制剂：设计双功能分子（如IL-17/IL-22双靶向抗体）
5. 人工智能预测：构建基于机器学习的T细胞亚群预测模型，实现治疗方案的个性化匹配

该研究系统揭示了T细胞在MASH进程中从"执行者"到"调控者"的动态转变，为开发阶段特异性免疫疗法提供了理论框架。未来需加强跨学科研究，将代谢组学、单细胞测序和临床大数据结合，建立精准的"诊断-治疗-评估"闭环体系。特别是针对Th17/Treg平衡的靶向干预，以及记忆T细胞的时空调控，可能成为突破纤维化不可逆瓶颈的关键。