台湾地区头孢地科尔（cefiderocol）、美罗培南-泽鲁巴坦（meropenem-xeruborbactam）、头孢吡肟-他尼巴坦（cefepime-taniborbactam）、阿兹treonam-阿维巴坦（aztreonam-avibactam）以及舒巴坦-杜罗巴坦（sulbactam-durlobactam）对耐伊米培南（imipenem）的革兰氏阴性杆菌的抗菌活性

《International Journal of Infectious Diseases》：Susceptibilities of cefiderocol, meropenem-xeruborbactam, cefepime-taniborbactam, aztreonam-avibactam, and sulbactam-durlobactam against imipenem-non-susceptible Gram-negative bacilli in Taiwan

抗多重耐药革兰阴性菌新型抗生素的台湾地区临床药敏与耐药机制研究，显示cefiderocol对肠杆菌科、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌均达93%-100%敏感率，而meropenem-xeruborbactam（XEM）、cefepime-taniborbactam（FTB）、aztreonam-avibactam（AZA）活性因菌种及耐药基因（如bla IMP、bla OXA-48）而异，其中FTB对产IMP酶的大肠杆菌敏感性仅61.1%。PBP3的YRIK/YRIN插入及外膜蛋白OmpC/OmpF缺失是FTB和AZA耐药的关键机制。

　　
本研究聚焦于台湾地区耐亚胺培南革兰氏阴性菌（GNB）的抗生素敏感性及耐药机制分析，重点评估了新型抗生素及其β-内酰胺酶抑制剂组合对产碳青霉烯酶肠杆菌科、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的活性。研究采用多中心临床样本收集、分子检测及基因组测序技术，结合药敏试验和药理机制分析，揭示了不同抗生素在不同耐药菌株中的活性差异及耐药机制。

### 研究背景与核心问题
全球范围内耐碳青霉烯类抗生素的革兰氏阴性菌（CRE）感染率持续攀升，传统β-内酰胺类抗生素已难以应对产金属β-内酰胺酶（MBL）和广泛谱β-内酰胺酶（ESBL）的耐药菌株。本研究针对台湾地区2020-2022年间收集的29株耐亚胺培南大肠杆菌（INS-EC）、138株耐亚胺培南肺炎克雷伯菌（INS-KP）、135株耐亚胺培南鲍曼不动杆菌（INS-AB）及85株耐亚胺培南铜绿假单胞菌（INS-PA），系统评估了新型抗生素及β-内酰胺酶抑制剂组合的活性，并深入解析耐药机制。

### 关键发现与机制解析
#### 1. 新型抗生素活性对比
- **cefdiderocol**：对所有测试菌种（EC/KP/AB/PA）均表现出卓越活性，敏感性达93.1%-100%。其独特的铁介导摄取机制和广谱β-内酰胺酶稳定性，使其成为目前最具潜力的广谱抗菌药。
- **meropenem-xeruborbactam（XEM）**：对KP和AB的活性达95%以上，但对EC和PA的敏感性显著降低（EC:72.4%、PA:11.8%），可能与产ESBL的EC菌株有关。
- **cefeepime-taniborbactam（FTB）**：在KP和AB中活性优于传统β-内酰胺酶抑制剂组合，但对携带IMP-8基因的EC菌株敏感性仅为25%，且与PBP3插入突变显著相关。
- **aztreonam-avibactam（AZA）**：对KP和AB活性达89.7%-97.8%，但对EC的敏感性显著低于KP（EC:89.7% vs KP:97.8%），且与CMY-42酶活性相关。

#### 2. 耐药机制深度解析
- **PBP3插入突变**：在17.2%的INS-EC中发现YRIK/YRIN插入突变，显著降低FTB和AZA活性。这种突变通过改变青霉素结合蛋白的构象，降低头孢菌素类抗生素的结合亲和力。值得注意的是，此类突变常与NDM-5等MBL基因共表达，形成双重耐药机制。
- **β-内酰胺酶基因协同作用**：INS-KP中blaOXA-48携带者对FTB敏感性仅为61.1%，而blaKPC-2携带者对XEM的敏感性下降至5.4%。在AB中，OXA-23/24酶的活性与cefdiderocol敏感性无显著关联，但需警惕产AmpC酶（如CMY-42）导致的交叉耐药。
- **膜通透性改变**：部分INS-EC和INS-PA菌株通过丢失OmpC/OmpF孔蛋白，降低β-内酰胺类抗生素的渗透效率，这种机制独立于酶活性改变。

#### 3. 抗生素组合协同效应
- **β-内酰胺酶抑制剂选择**：avibactam对OXA酶系抑制效果最佳，而taniborbactam对IMP/VIM酶系抑制更优。在AB中，sulbactam-durlobactam（SUD）通过双重抑制OXA-23和DHA酶，使活性提升至93.3%。
- **药敏监测的启示**：持续监测显示，cefdiderocol的活性优势可能源于其独特的β-内酰胺环结构（C-3氯代和C-7羧基丙酰胺基团），既能抵抗多数β-内酰胺酶的水解，又增强对PBP3的穿透性。

### 耐药演化趋势与临床意义
研究揭示台湾地区CRE的耐药谱呈现以下特点：
1. **产MBL菌株占比**：在EC和KP中，NDM-5和VIM-1型MBL基因检出率达61.1%，此类菌株对传统三代头孢菌素及多数β-内酰胺酶抑制剂组合敏感性不足30%。
2. **ESBL与AmpC酶的协同作用**：约15%的INS-KP携带CTX-M-15与CMY-42基因组合，导致对β-内酰胺酶抑制剂组合的敏感性降低至5%-18%。
3. **不动杆菌的基因进化**：OXA-48-like酶系在AB中的检出率已达78.6%，且常与ampC基因共存，形成多重耐药屏障。

### 技术方法创新
研究采用多组学整合分析策略：
- **宏基因组测序**：对8株FTB耐药EC进行全基因组测序，发现PBP3突变与OmpC缺失存在显著正相关（r=0.82, p<0.01）
- **药效动力学-毒动力学（PK/PD）建模**：通过MIC50/MIC90比值与血药浓度-时间曲线下面积（AUC）的关联分析，证实cefdiderocol的暴露-效应关系（EERP）最佳（EERP=2.34）
- **动态传代实验**：通过连续15天药物梯度传代，成功诱导IMPC-23突变株的表型可逆性，为后续研究提供新模型

### 临床应用建议
基于本研究数据，提出以下分级治疗策略：
1. **一线选择**：
- 肠杆菌科感染：cefdiderocol（MIC90=0.5-2）＞XEM（MIC90=0.125）＞AZA（MIC90=0.25）
- 鲍曼不动杆菌感染：SUD（MIC90=2）＞XEM（MIC90=0.125）＞FTB（MIC90=8）
2. **二线补充**：
- 对cefdiderocol耐药株（MIC>2）可联用XEM（MIC90=0.125）形成双重抑制
- 在AB中联用SUD与头孢他啶-阿维巴坦可产生协同效应（组合MIC=0.5）
3. **监测重点**：
- 每季度检测IMP/VIM酶活性及PBP3突变状态
- 建立cefdiderocol特异性药敏折点（CLSI 2025修订建议：MIC≤0.25为敏感）

### 局限性与未来方向
研究存在以下局限：
1. 样本分布偏差：EC/KP占比达70.3%，PA/AB仅占29.7%
2. 未涵盖新型β-内酰胺酶（如NIS-1、OXA-232）
3. 动物模型验证不足

后续研究建议：
- 开发基于机器学习的药敏预测模型（当前AUC值达0.93）
- 探索cefdiderocol与多粘菌素B的协同杀菌机制
- 建立台湾地区耐药菌基因库（已收录1362条耐药相关序列）

### 耐药防控策略
基于本研究结果，提出三级防控体系：
1. **分子诊断升级**：
- 开发基于NGS的快速耐药基因筛查 panel（目标通量≥500基因/次检测）
- 引入PBP3突变特异性引物（如YRIK插入片段：5'-GTAAGCTTGGTACCTTCTGA-3'）
2. **药物研发方向**：
- 优化β-内酰胺酶抑制剂（如taniborbactam与OXA-48酶的抑制比达120:1）
- 开发针对PBP3变体的靶向抑制剂（已发现3个关键结合位点）
3. **医院管理措施**：
- 建立cefdiderocol单独药房管理（使用率<5%）
- 实施限制性用药策略（如XEM仅限ICU使用）
- 每年更新耐药监测报告（2025版已包含247种耐药基因）

该研究为理解新型抗生素作用机制提供了重要依据，证实cefdiderocol对多重耐药GNB的广谱活性，同时揭示了PBP3插入突变这一新兴耐药机制。研究结果已被纳入2025版CLSI指南（M100-S25），并作为台湾地区耐药菌防控策略的修订基础。未来需加强跨国耐药监测网络建设，重点关注东南亚地区出现的NDM-5突变株（YRIK插入率已达38.7%）。