手性高价碘催化嘧啶稠合杂环的立体选择性骨架编辑新策略

《Nature Communications》：Chiral hypervalent iodine catalyzed stereoselective skeletal editing of pyrimidine fused heterocycles

本研究报道了一种手性高价碘(III)催化的嘧啶骨架编辑新方法，成功实现了多氮杂环化合物中嘧啶单元向光学纯多取代咪唑啉环的高效转化。该反应具有优异的官能团耐受性，可应用于内源性核苷M1G-dR及其类似物的后期功能化修饰，为药物发现提供了新策略。

　　

在药物化学领域，含氮杂环化合物因其广泛的生物活性而备受关注。特别是喹唑啉酮和嘌呤类化合物，作为许多天然产物和生物活性分子的关键结构单元，其理化性质和生物活性往往受到环结构类型、大小以及取代基团的显著影响。近年来，"逃离平面性"策略的提出，使得三维半饱和氮杂环化合物的合成成为研究热点，因为与二维平面结构相比，这类化合物通常表现出更优越的药代动力学性质和药理活性。

然而，传统合成方法主要依赖环化和环加成反应，往往需要多步反应序列、预官能团化的起始原料和/或苛刻的反应条件。虽然杂芳烃的直接脱芳构化是构建半饱和氮杂环的有效策略，但已报道的方法主要涉及富电子吲哚类化合物。对于缺电子的氮杂稠合杂环直接转化为手性半饱和氮杂环的方法仍鲜有报道。

骨架编辑策略通过破坏固有分子骨架产生反应性中间体，随后进行重新配置，为核心结构的快速、简便修饰提供了有力工具。在已有研究中，从三维脂肪族六元环到三维脂肪族五元环的转化已较为成熟，从二维芳香六元环到二维芳香五元环的转化策略也在快速发展。然而，针对氮杂环化合物的不对称骨架编辑方法仍然有限，特别是嘧啶稠合氮杂环的选择性编辑，尤其是从二维氮杂环到手性三维氮杂环的立体选择性环收缩重排，仍是一个未被充分探索的领域。

面对这一挑战，中南民族大学药学院的孙文武（Wen-Wu Sun）、谢宜兵（Yi-Bing Xie）和吴滨（Bin Wu）研究团队在《Nature Communications》上发表了一项创新性研究，开发了一种手性高价碘(III)催化的嘧啶骨架立体选择性编辑新方法。

研究人员主要采用了手性高价碘催化、反应条件优化、底物范围拓展、后期功能化应用以及密度泛函理论(DFT)计算等关键技术方法。通过对反应条件的系统优化，他们发现以(S)-脯氨酸衍生的手性有机碘5c为催化剂，Selectfluor为氧化剂，三氟甲磺酸(TfOH)为添加剂，二氯甲烷/甲醇为混合溶剂，可在30°C下高效实现嘧啶环的立体选择性收缩重排。

反应设计与优化

研究初期，研究人员选择三环喹唑酮1a作为模型底物，探究手性高价碘催化的不对称环收缩反应。经过对多种手性碘芳烃前体、酸添加剂和溶剂的系统筛选，最终确定最优反应条件：以(S)-脯氨酸衍生的手性有机碘5c为催化剂(20 mol%)，Selectfluor为氧化剂(2.0 equiv)，TfOH为添加剂(3.0 equiv)，二氯甲烷/甲醇(10:1, v/v)为混合溶剂，30°C反应24小时，可以89%的收率和97%的对映选择性获得目标产物2a。

嘧啶稠合杂环和醇的底物范围

在最优条件下，研究人员系统考察了该方法的底物适用范围。苯环上带有不同取代基的喹唑啉酮类底物均能以中等至良好的收率(35-89%)、优异的对映选择性(91-99% ee)和非对映选择性(>20:1 d.r.)得到多取代稠环胍类产物(2a-2l)。放大至1 mmol规模反应时，2a的合成仍能保持73%的收率和98%的ee值。通过单晶X射线衍射明确确定了产物2a和2f的绝对构型。多氟取代和稠合四环底物也能顺利反应，产物2j-2l的ee值均高于90%。使用伯醇(如MeOH-d₄、乙醇和环丙基甲醇)作为亲核试剂时，能以52-80%的收率和高达97%的ee值获得目标产物6a-6c。此外，该方法还成功应用于含氮双环底物，将嘧啶稠合嘧啶7a和7b转化为相应的嘧啶稠合咪唑啉产物8a和8b，并拓展至5,5-稠合双环体系。

后期功能化应用

研究人员将该方法成功应用于内源性核苷M1G-dR及其衍生物的后期功能化。烷基取代的三环核苷(乙基、正丁基和苄基)底物能以63-65%的收率和93-95%的ee值得到目标产物10a-10c。抗疱疹病毒药物阿昔洛韦及其氨基酸和肽链衍生物也能在标准条件下发生选择性骨架编辑，以良好收率、高非对映选择性和优异对映选择性(>90% ee)得到环化产物10d-10i。该方法还可直接应用于未保护的M1G-dR 9j和M1G-R 9l的后期功能化，尽管收率不甚理想。Obz保护的M1G-dR 9k和M1G-R 9m衍生物表现出显著增强的反应性，分别以28%和67%的收率得到目标产物10k和10m。5'-位叠氮取代的三环鸟苷衍生物也能反应形成相应目标产物10n，其中的叠氮基团可作为进一步结构修饰的反应位点。值得注意的是，当底物为含M1G的寡核苷酸时，也能以18%和57%的收率获得目标产物10q和10r。

机理探讨

通过对照实验和DFT计算，研究人员初步阐明了反应机理。研究表明，N-1原子在引发反应中起关键作用，Selectfluor首先将手性芳基碘5c氧化为高价碘物种，随后这一新形成的催化剂驱动重排反应。DFT计算结果显示，反应经历底物与原位生成的手性高价碘(Ar*I(OMe)₂)的加成、配体交换、顺式加成、甲氧基释放和重排等步骤，最终形成咪唑啉环产物。计算还揭示了反应呈现高化学选择性、区域选择性和立体选择性的原因。

合成应用潜力

为展示该方法的合成效用，研究人员进行了手性催化剂的回收利用和三环核苷衍生物的衍生化反应。手性催化剂re-5c可重复使用三次，目标产物2a的收率和对映体过量值变化极小。化合物10k和10m经脱保护可高产率地得到10j和10l。叠氮取代的产物10n与6-溴-9-(丙-2-炔-1-基)-9H-嘌呤发生点击反应，以92%的收率得到三唑连接的寡核苷酸衍生物11。

本研究开发的手性高价碘(III)催化嘧啶骨架编辑方法，成功实现了从二维氮杂环到手性三维氮杂环的高效转化，具有优异的原子经济性、步骤经济性和底物普适性。该方法在药物化学和化学生物学领域具有重要应用价值，特别是为核苷类药物的后期功能化修饰提供了新策略。通过DFT计算深入揭示了反应机理和立体选择性来源，为后续相关研究奠定了理论基础。该工作的成功实施标志着嘧啶骨架立体选择性编辑领域的重大突破，为复杂氮杂环化合物的高效合成开辟了新途径。