《General Hospital Psychiatry》：An update on TWEAK/Fn14 signaling pathway: A comprehensive review
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TWEAK-Fn14信号轴通过激活NF-κB、ERK/MAPK等下游通路，参与肿瘤增殖、迁移及炎症性疾病发展，靶向该通路的新型药物（如抗体、纳米颗粒）在临床前研究显示潜力。
乌贾瓦尔·夏尔马（Ujjawal Sharma）| 阿尔皮特·梅赫罗特拉（Arpit Mehrotra）| 本蒂·夏尔马（Bunty Sharma）| 阿比拉莎·苏德（Abhilasha Sood）| 卡廷·萨克（Kartin Sak）| 萨菲乌尔·哈克（Shafiul Haque）| 尼达尔沙纳·查图尔韦迪·帕拉沙尔（Nidarshana Chaturvedi Parashar）| 马杜·古普塔（Madhu Gupta）| 哈里迪普·辛格·图利（Hardeep Singh Tuli）
印度旁遮普中央大学人类遗传学与分子医学系，巴廷达（Bhatinda），邮编151001
摘要
肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（TWEAK）是一种多功能蛋白质，存在于多种细胞类型和组织中。当它与受体因子诱导14（Fn14）结合时，会参与多种病理过程，包括细胞增殖和死亡、血管生成、癌变以及炎症。有趣的是，这些分子在细胞内的信号传导机制的任何改变都与多种疾病的进展密切相关。与健康组织相比，许多实体瘤中TWEAK和Fn14的表达水平升高，从而导致肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力增强。然而，少数针对TWEAK/Fn14的抑制剂在临床和临床前实验中显示出初步的成功。此外，这些抑制剂在TWEAK/Fn14激活的情况下还能改善血管生成、促炎细胞因子的表达以及上皮-间充质转化。本文综述了目前对TWEAK–Fn14信号通路的理解，及其在增强多种疾病病理特征中的作用，并探讨了开发新型药物干预措施的潜在治疗靶点。
引言
肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子（TWEAK）属于TNF超家族，存在于多种组织中，通过与纤维细胞生长因子诱导14（Fn14）受体结合来作用于不同类型的细胞（Hu等人，2017；Xu等人，2022）。这种结合会激活多种细胞内信号通路并调节炎症因子的产生，最终影响细胞的存活与死亡、增殖、分化、迁移和血管生成（Hu等人，2017；Ratajczak等人，2022；Xu等人，2022）。TWEAK主要作为一种跨膜蛋白表达，但也可以被furin酶切割成可溶性细胞因子（Hu等人，2017）。虽然Fn14可以结合膜结合型和可溶性TWEAK，但CD163仅识别其可溶性形式（Hu等人，2017；Ratajczak等人，2022）。近期研究表明，在多种疾病（包括慢性自身免疫疾病、纤维化和不同类型的恶性肿瘤）中，TWEAK和Fn14的表达异常以及TWEAK-Fn14通路的激活会触发信号级联反应并影响正常细胞功能（Hu等人，2017；Zhang等人，2021；Xu等人，2022）。最常见的下游信号通路异常包括NF-κB通路，还有ERK/MAPK、Notch和AP-1通路（Ratajczak等人，2022）。TWEAK-Fn14通路对这些信号通路的改变也与呼吸系统疾病（Wang等人，2020）、代谢性疾病（Ratajczak等人，2022）和皮肤炎症性疾病（Liu等人，2017）的发病有关。在癌症情况下，Fn14的过度表达与肿瘤晚期和较差的临床预后相关（Hu等人，2017）。因此，已经开发出一些能够靶向TWEAK或Fn14的抑制剂来抑制该通路的激活引起的细胞内变化（Hu等人，2017）。这些抑制剂包括融合蛋白、免疫毒素、单克隆抗体和纳米颗粒，其中一些在早期临床试验中显示出初步疗效，为对抗多种严重疾病提供了潜在的治疗途径（Hu等人，2017）。本文详细分析了TWEAK-Fn14通路的分子机制和下游信号通路在各种疾病发病机制中的作用，并讨论了当前针对TWEAK或Fn14的抑制剂作为治疗手段的潜力。
部分摘录
在特定疾病中激活TWEAK/Fn14并作为重要配体的分子
TWEAK和Fn14信号通路是一个动态的分子级联反应，参与从组织稳态到炎症和癌症进展等多种生物过程。这一信号通路最初因其在凋亡中的作用而被研究，后来发现它还通过激活NF-κB/MAPK/PI3K/AKT等下游通路参与细胞增殖、迁移和分化（Dwyer等人，2021）。了解这一复杂的网络...
癌症中的TWEAK/Fn14信号传导
TWEAK作为肿瘤坏死因子超家族的成员，与其唯一的受体Fn14结合，触发多种细胞内信号转导机制，根据细胞环境的不同，可能导致细胞死亡、增殖、迁移或存活。研究表明，与健康组织相比，许多实体瘤中TWEAK和Fn14的表达水平升高。TWEAK/Fn14信号通路激活会增强肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力...
抑制Fn14信号传导的潜在治疗策略
上述研究表明，TWEAK和Fn14可能是介导疾病进展的关键分子因素，因此病理状态的严重程度可能通过TWEAK–Fn14信号通路来调节（Hu等人，2017）。因此，过度活跃或持续的TWEAK依赖性或非依赖性Fn14信号传导可能引发相关病理效应，这突显了几种潜在的药物靶点...
结论与未来方向
总之，激活TWEAK/Fn14信号通路的分子在多种生理过程中起着关键作用，并参与了多种疾病的发病机制。TWEAK及其受体Fn14是这一通路的核心组成部分，调控包括炎症、凋亡、增殖和组织再生在内的多种细胞反应。通过涉及NF-κB、AP-1、TRAFs、AKT和JNK等分子的复杂细胞内信号通路，TWEAK/Fn14...
作者贡献声明
乌贾瓦尔·夏尔马（Ujjawal Sharma）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、监督、数据管理、概念构思。阿尔皮特·梅赫罗特拉（Arpit Mehrotra）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据管理。本蒂·夏尔马（Bunty Sharma）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据管理。阿比拉莎·苏德（Abhilasha Sood）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写。卡廷·萨克（Kartin Sak）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写。萨菲乌尔·哈克（Shafiul Haque）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写。
未引用参考文献
ClinicalTrials.gov，无日期
