营养与健康所应浩研究组合作揭示运动促进肌肉健康新机制

　　

11月11日，江南大学食品学院/食品科学与资源挖掘全国重点实验室的李言/王立研究团队联合中国科学院上海营养与健康研究所应浩研究团队，在运动代谢领域取得重要突破，该成果揭示了乳酸驱动mTOR蛋白乳酸化修饰以激活自噬的新机制。研究发现，运动过程中产生的乳酸，能够作为一种关键的信号分子，通过一种名为“乳酸化修饰”的机制，直接对细胞内的mTOR蛋白进行修饰，从而启动骨骼肌的自噬过程，这对肌肉适应运动和维持代谢健康至关重要。研究成果“Lactylation of mTOR enhances autophagy in skeletal muscle during exercise”发表于国际学术期刊Cell?Chemical Biology。

运动有益健康，但其深层次的分子机制仍有待揭示。“自噬”是细胞内部“大扫除”的过程，能清除受损组分，对肌肉功能至关重要。运动时，肌肉中乳酸水平会迅速升高，传统上被视为代谢废物的乳酸，人们对其生理功能并不完全清楚。研究团队通过紧密合作，在乳酸上升与自噬激活之间建立了直接联系，为理解运动的益处奠定了新的分子基础。研究发现，在一次急性运动后，小鼠骨骼肌中的乳酸水平迅速上升，且时间上早于自噬的激活。研究人员通过构建肌细胞特异性乳酸脱氢酶A敲除小鼠，证实了乳酸是维持骨骼肌正常自噬功能和运动能力所必需的物质，缺乏乳酸的小鼠表现出自噬受损、运动能力下降、肌肉萎缩和胰岛素敏感性降低等一系列问题。

为进一步揭开上述现象背后的分子机制面纱，研究团队将目光投向了自噬的关键负调控因子—mTORC1。团队发现，乳酸并非通过传统信号通路，而是直接对mTOR蛋白本身进行了一种新型的翻译后修饰—乳酸化修饰。通过质谱分析等技术，团队精准定位了mTOR蛋白上一个高度保守的乳酸化修饰位点：第921位赖氨酸（K921）。为验证该位点的功能，研究人员构建了该位点突变（K921R）的小鼠模型。令人惊讶的是，当mTOR的K921位点无法被乳酸化时，运动无法有效抑制mTORC1的活性，导致自噬诱导受阻，小鼠同样表现出与乳酸缺陷小鼠类似的肌肉功能障碍。这证明mTOR K921的乳酸化是连接乳酸信号与自噬激活的关键分子开关。进一步的机制研究表明，该乳酸化修饰通过促进负调控蛋白TSC1和节律蛋白PER2募集至mTORC1，从而抑制其活性。此外，研究还发现，该修饰对于运动同时激活的AMPK有效抑制mTORC1也是必需的。

通过该项研究，研究团队提出以下工作假说（见下图）：运动导致骨骼肌乳酸迅速升高；升高的乳酸直接乳酸化修饰mTOR蛋白的K921位点；此修饰协同AMPK的激活，共同抑制mTORC1活性；mTORC1的抑制进而解除其对自噬启动的刹车作用，最终激活自噬，清理受损细胞器，维持肌肉健康。

图：乳酸通过mTOR K921乳酸化修饰调控骨骼肌自噬的生理机制

这项研究不仅发现了mTOR蛋白的乳酸化修饰并阐明了其生理功能，拓展了人们对乳酸功能和运动益处的认知，更重要的是，它还揭示了“运动-乳酸-mTOR乳酸化-自噬”这一全新的信号轴，为将来开发通过模拟这一机制来改善肌肉健康和治疗代谢性疾病的新策略奠定了坚实的理论基础。

江南大学食品科学与资源国家重点实验室李言研究员、王立教授，中国科学院上海营养与健康研究所应浩研究员为论文的共同通讯作者。研究获得了中华人民共和国科学技术部、国家自然科学基金委员会、上海市等项目的资助。

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41223856/

推送单元：应浩研究组、科技规划与任务处