通过耦合实验和分子动力学模拟方法解析丁基化羟基甲苯在固液体系中的溶解行为

《Food Chemistry》：Deciphering the butylated hydroxytoluene dissolution behavior in solid-liquid systems through coupled experimental and molecular dynamic simulation approaches

BHT溶解行为研究通过实验与分子模拟揭示温度、溶剂相互作用及热力学机制对结晶工艺的影响，为片状晶体产品制备提供数据支撑。

　　
该研究聚焦于邻苯二酚丁酯（BHT）的溶解行为及其与结晶工艺的关联性，针对工业生产中BHT片状晶体结构导致过滤和洗涤困难的问题，通过实验与分子模拟相结合的方法，系统探究了BHT在不同溶剂体系中的溶解规律及热力学机制。研究选择BHT作为模型物质，因其分子结构对称性导致晶体呈薄片状堆积，这种物理特性直接影响其固液相平衡的溶解动力学过程。

实验部分采用重量法测定BHT在12种有机溶剂中的溶解度随温度变化规律，发现溶解度呈现显著温度依赖性，这一特征在片状晶体结构物质中尤为突出。通过比较多种热力学模型（范特霍夫模型、改进Apelblat模型、λh模型和NRTL模型），改进Apelblat模型展现出最佳预测效果，验证了该模型在描述非挥发性溶质溶解行为中的适用性。热力学分析揭示溶解过程具有吸热熵增特征，其中焓变对吉布斯自由能的贡献占据主导地位，这一发现突破了传统认知中熵变主导溶解过程的定式。

在晶体结构解析方面，X射线衍射（PXRD）证实BHT在实验条件下的晶体形态保持稳定，但薄片状结构导致溶质在溶剂中的分散度受限。通过 Hirshfeld表面分析和 Reduced Density Gradient（RDG）计算，揭示了BHT晶体表面极性基团分布不均的特征，这种结构特性直接影响其与不同极性溶剂的相互作用模式。分子动力学模拟进一步表明，溶剂与溶质间的静电相互作用能（SFE）和疏水作用能是溶解度决定性因素，当溶剂介电常数与溶质极性基团匹配时，溶解速率可提升40%以上。

溶剂筛选部分采用 Kamlet-Abboud-Taft（KAT-LSER）模型与汉森溶解参数（HSP）双重验证体系。实验数据显示，当溶剂的氢键供体基团数（β）与溶质分子极性（π?）匹配度超过0.75时，溶解度显著提高。特别值得注意的是，在含有γ-偶极相互作用的溶剂体系中，BHT的溶解度较传统极性溶剂提升约2.3倍，这为开发新型高效溶剂提供了理论依据。

分子模拟部分通过计算BHT分子表面静电势分布（MEPS），发现其C-10位羟基和C-2位甲氧基形成明显的正负电荷区域。当溶剂分子进入这些区域时，可形成稳定的氢键网络，使晶体表面逐步解离。分子间作用能分析显示，范德华力贡献占比达68%，表明BHT的疏水区域在溶解过程中起关键作用。特别在丙酮-水混合溶剂中，溶剂化自由能（ΔG_solv）降低至-21.4 kJ/mol，较单一溶剂体系提升35%，验证了混合溶剂的协同效应。

工艺优化方面，研究发现当温度升至45℃时，BHT在环己烷中的溶解度突破0.12 g/mL阈值，但超过此温度范围后溶解速率因晶体结构的热稳定性增强而下降。这种非线性关系揭示了片状晶体在高温下可能发生重结晶现象，为工艺参数优化提供了重要参考。工业放大实验表明，采用梯度升温结合溶剂混合策略，可使结晶产物表观孔隙率提升至92%，显著改善过滤效率。

在分子机制层面，RDG分析显示BHT晶体表面存在明显的疏水富集区域，其RDG值在3.2-4.1区间波动，表明晶体表面存在能量势阱。分子动力学模拟证实，当溶剂分子动能达到4.8 eV时，能有效破坏晶格表面氢键网络，促进晶体解离。这一发现为设计动态溶剂清洗工艺提供了理论支撑，建议在结晶后处理阶段采用脉冲式溶剂冲击（每周期溶剂浓度梯度变化≥15%），可提高表面清洁度达60%以上。

该研究建立的BHT溶解性数据库包含温度-溶剂-溶解度三维参数矩阵，为后续结晶工艺设计提供关键输入参数。特别是发现当溶剂介电常数（ε）与溶质极性指数（P）满足ε=2.5P±0.3时，溶解过程热力学阻力最小，这一关系式已在6种不同溶剂中得到验证。研究还揭示BHT晶体在溶剂中的取向依赖性，当晶体表面法线与溶剂扩散方向夹角小于15°时，溶解速率提升约2.8倍。

在工业应用层面，研究团队开发了基于上述机理的结晶优化系统（COOS），通过实时监测晶体形态变化和溶剂化能级分布，实现结晶过程的智能调控。中试数据显示，COOS系统可使BHT结晶产物的粒径均匀性指数（SUVI）从1.32提升至1.87，片状晶体堆叠密度降低至0.42 g/cm3，显著改善过滤和洗涤效率。此外，通过分子模拟预测开发的混合溶剂体系（丙酮:乙醇=7:3），在常温下即可实现BHT溶解度突破0.18 g/mL，较单一溶剂提高55%。

该研究在基础理论层面贡献显著，首次将晶体表面能量势阱理论与分子动力学模拟相结合，建立了从微观相互作用到宏观溶解行为的完整解释框架。提出的"溶剂化自由能梯度驱动"模型，成功解释了BHT在梯度混合溶剂中的非平衡溶解现象，为复杂体系下的溶解过程控制提供了新思路。特别在分子模拟方法学上，创新性地将MEPS分析与溶剂化自由能计算相结合，实现了晶体表面不同区域溶解度的定量预测，该技术已申请国家发明专利（申请号：CN2025XXXXXX）。

研究的应用价值体现在多个层面：1）开发出基于溶解度数据的结晶工艺优化算法，可将结晶时间缩短30%-45%；2）提出的溶剂筛选标准（P值匹配度≥0.75且ε-P关系符合ε=2.5P±0.3），使新型溶剂开发周期从6个月压缩至2.5个月；3）建立的晶体形态-溶解性关联模型，为预测片状晶体堆积导致的工艺瓶颈提供了量化工具，模型预测误差控制在±8%以内。

未来研究方向建议：1）拓展至其他片状晶体药物（如布洛芬缓释剂）的溶解性研究；2）开发基于机器学习的溶解性预测平台，整合本研究的12种有机溶剂数据；3）将分子模拟结果与实验观测的晶体生长动力学关联，建立"溶解-成核-生长"全链条模型。这些延伸研究将为解决片状晶体给药系统中的工艺难题提供更全面的解决方案。