《Experimental Cell Research》：Tumor necrosis factor from leukemic environment stimulates hematopoietic stem / progenitor cells toward megakaryocyte / myeloid lineage bias
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AML中残存正常造血干细胞/前体细胞因肿瘤微环境TNF-α信号通路激活而向巨核细胞/髓系方向分化，导致造血系统功能耗竭。
西木英和（Hidekazu Nishikii）、菊地理子（Riko Kikuchi）、木村隆晴（Takaharu Kimura）、斋藤美月（Mizuki Saito）、清木雄介（Yusuke Kiyoki）、田中沙纪（Saki Tanaka）、佐佐木大和（Yamato Sasaki）、加藤隆康（Takayasu Kato）、坂本龙弘（Tatsuhiro Sakamoto）、坂田弥美子-柳本（Mamiko Sakata-Yanagimoto）、小原直（Naoshi Obara）、山崎智（Satoshi Yamazaki）、千叶茂（Shigeru Chiba）
日本筑波大学医学研究所血液学系
摘要
急性髓系白血病（AML）的特征是恶性髓系前体细胞的增殖和造血功能的受损。尽管已经对白血病细胞中的基因异常进行了详细研究，但对于正常造血系统受损的机制仍缺乏明确解释。在本研究中，我们探讨了AML中骨髓中残留造血系统受损的机制。我们评估了由MLL-AF9诱导的AML小鼠骨髓中非白血病（nl）造血干细胞/前体细胞（HSPC）的功能。这些nl-HSPC表现出巨核细胞（MgK）和髓系偏向的基因表达特征，同时TNF信号通路活性增强，但再生能力减弱。为探究TNF信号通路的激活是否导致了这种MgK/髓系偏向，我们在体外扩增条件下研究了TNF-α对正常造血干细胞（HSC）/HSPC的影响。单细胞转录组分析显示，与未添加TNF-α的体外扩增HSC相比，这些细胞中表达与MgK谱系相关基因的频率增加，且再生能力降低。我们的数据表明，白血病骨髓环境中TNF-α的升高至少部分驱动了HSPC向MgK/髓系方向分化，从而导致正常HSPC的耗竭。这些发现为理解白血病生物学和正常造血机制提供了宝贵见解。
章节摘录
引言
急性髓系白血病（AML）是一种由骨髓中肿瘤性髓系前体细胞克隆性增殖引起的恶性血液系统疾病。疾病进展会导致正常造血功能受损，从而引发白细胞减少、贫血和血小板减少，进而导致高发病率和死亡率（Khwaja等人，2016年）。尽管AML中的基因异常已经得到了详细研究，但正常造血系统受损的具体机制仍不明确。
实验小鼠和细胞系
我们从Sankyo Laboratory Service（日本筑波）购买了8-12周大的C57BL/6（B6-Ly5.2）和C57BL/6-CD45.1（B6-Ly5.1）同源雌性小鼠，并在机构动物设施中繁殖了B6-Ly5.1/Ly5.2同源小鼠（F1代）。年龄和性别匹配的小鼠被用作体外培养或移植实验的对照。所有小鼠均在筑波大学的小鼠设施中饲养，动物实验方案已获得机构动物护理委员会的批准。MA9小鼠中的正常造血系统在白血病细胞增殖之前就已受损
为了研究白血病环境中正常造血系统是如何受损的，我们使用了未经预处理（如辐照）的MA9小鼠模型。如先前报道（Hasegawa等人，2015年），接受首次移植的MA9+细胞后，这些小鼠在2个月内死亡（图1A和S1A）。利用这些二次移植的小鼠，我们在不同时间点分析了其残留的正常造血系统。
讨论
我们发现MA9小鼠中的nl-HSPC表现出MgK/髓系偏向现象，且TNF-α的刺激是这一现象的关键调控因子之一（图4D）。
尽管严重程度不一，但细胞减少是血液系统恶性肿瘤的常见并发症。即使骨髓中白血病细胞的频率不高，AML患者也常出现严重的白细胞减少、贫血和血小板减少。此外，先前的研究未发现……
结论
总之，我们发现白血病骨髓中的nl-HSPC表现出MgK/髓系偏向的表型，最终导致造血系统受损。在此过程中，TNF-α信号通路在HSC自我更新过程中诱导MgK/髓系偏向中起作用。虽然我们的研究强调了TNF-α作为HSC受损的驱动因素之一，但白血病微环境中的其他因素也可能参与其中，需要进一步研究以全面了解这一机制。
作者贡献
H.N. 设计并实施了整个实验，分析了数据并撰写了论文；R.K、T.K、M.S、Y.K、S.T、Y.S、T.K、T.S. 进行了实验；MS-Y、T.S、N.O、S.Y和S.C. 分析和解释了数据并撰写了论文。
