达鲁鲁他胺在转移性激素敏感性前列腺癌治疗中的应用：疗效和安全性的系统评价与网络荟萃分析

《European Urology Open Science》：Integration of Darolutamide in the Treatment Landscape for Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Efficacy and Safety

前列腺癌系统综述与网络Meta分析：比较ADT联合不同ARPI/化疗方案对转移性激素敏感前列腺癌的疗效及安全性。纳入11项III期临床试验（11389例），结果显示darolutamide+ADT在无进展生存期（HR 0.24, 95%CI 0.20-0.29）和总生存期（HR 0.54, 95%CI 0.44-0.66）方面优于其他方案，且耐受性更佳，尤其适用于低体积转移和合并症患者。

　　
本文通过系统综述与网络Meta分析（NMA），评估了转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）患者接受不同治疗方案的疗效与安全性。研究纳入2014年至2024年间发表的11项Ⅲ期临床试验，覆盖11,389例患者，重点分析达鲁曲唑联合雄激素剥夺治疗（ADT）的疗效优势及安全性特征。

### 一、研究背景与意义
前列腺癌是全球范围内男性最常见的恶性肿瘤之一，约20%的患者确诊时已存在转移灶。传统治疗以ADT单药为主，但单纯内分泌治疗无法延缓疾病进展。近年来，随着雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）的引入，如恩扎鲁胺、阿帕替尼等，联合ADT的疗效显著提升。然而，现有研究多为单一治疗方案对比，缺乏多方案横向比较。2024年ESMO会议公布的ARANOTE研究结果首次证实，达鲁曲唑+ADT可使放射影像学无进展生存期（rPFS）显著优于ADT单药，这一突破性进展亟需通过系统分析整合至临床决策指南。

### 二、研究方法与数据来源
采用PRISMA指南构建系统检索框架，重点检索Cochrane Library数据库，限定于2014年1月至2024年9月的Ⅲ期临床试验。纳入标准为：评估ADT联合ARPIs、化疗或安慰剂的疗效；患者基线特征需包含疾病分期、PS评分、PSA水平等关键指标。排除标准涵盖Ⅱ期研究、非随机对照试验及观察性研究。最终纳入研究包括GETUG-AFU15、STAMPEDE（C/G臂）、CHAARTED等11项关键临床试验，数据提取涵盖患者数量、基线特征、疗效终点（PFS/OS）及安全性指标（TEAEs）。

### 三、核心研究结论
#### （一）疗效分析
1. **无进展生存期（PFS）**
所有干预组（包括化疗+ADT、ARPIs+ADT）均显著改善PFS，达鲁曲唑双联方案（HR=0.30）与阿帕替尼（HR=0.52）在低体积疾病中表现最佳，而阿比特龙+化疗组合在高体积疾病中PFS降幅达72%（HR=0.28）。值得注意的是，达鲁曲唑+ADT+化疗的"三联疗法"在整体人群中的PFS改善幅度最大（HR=0.24）。

2. **总生存期（OS）**
达鲁曲唑+ADT组合的OS优势（HR=0.54）在多亚组分析中均保持稳定，尤其在低体积疾病（HR=0.30）和PS评分≤2患者中体现显著。阿比特龙+化疗的OS降幅达56%（HR=0.44），但该方案因高血压风险升高（OR=3.18）可能限制适用人群。

#### （二）安全性特征
1. **总体毒性风险**
所有ARPIs联合ADT均增加≥3级不良反应风险（OR=1.1-3.8），达鲁曲唑双联方案（OR=0.99）与ADT单药毒性相当，显著优于其他ARPIs（如恩扎鲁胺OR=2.03，阿比特龙OR=3.18）。

2. **关键不良反应对比**
- **高血压**：达鲁曲唑组发生率与ADT单药无显著差异（OR=0.99），而恩扎鲁胺（OR=2.03）和阿比特龙（OR=3.18）患者中该不良反应风险增加3-4倍。
- **骨 fractures**：达鲁曲唑组OR=1.0，优于阿帕替尼（OR=2.21）和恩扎鲁胺（OR=2.59）。
- **疲劳**：达鲁曲唑组OR=0.67（与ADT接近），显著低于恩扎鲁胺（OR=3.22）。

#### （三）亚组分析启示
1. **疾病体积分层**
低体积疾病（<20%骨转移）中，达鲁曲唑双联方案PFS改善幅度（HR=0.30）与阿帕替尼相当（HR=0.29），但骨相关不良反应风险降低50%以上。

2. **年龄与PS评分**
70岁以上患者中，达鲁曲唑+ADT的耐受性优势更为显著（OR=0.85），而PS≥2患者选择三联疗法（如阿比特龙+化疗）可能获得更优PFS（HR=0.28 vs 0.30）。

### 四、临床实践指导意义
1. **治疗策略分层**
- **优选方案**：对于PS≤2、低体积转移且合并心血管疾病/中枢神经病变患者，达鲁曲唑双联方案（ADT+达鲁曲唑）在疗效（PFS HR=0.30）与安全性（OR=0.99）间取得最佳平衡。
- **高体积疾病**：推荐阿比特龙+化疗三联方案（OS HR=0.44），但需密切监测高血压风险（OR=3.18）。

2. **特殊人群考量**
- **高龄患者（>70岁）**：达鲁曲唑组耐受性更优，因该药物CYP3A4代谢途径较低，药物相互作用风险显著低于其他ARPIs。
- **既往化疗患者**：需谨慎评估，因阿比特龙+化疗方案中18%患者存在重叠用药史，可能影响疗效评估。

### 五、研究局限性及未来方向
1. **证据缺口**
- ARANOTE试验OS数据仅随访25个月，可能低估长期疗效。
- 缺乏直接比较达鲁曲唑与阿帕替尼的临床试验，现有证据依赖间接Meta分析。

2. **方法学挑战**
- 多中心研究存在基线差异（如PS评分分布不均：45%为PS≤1，55%为PS≥2）。
- 部分试验采用开放标签设计（如PEACE-1、ENZAMET），可能影响安全性数据准确性。

3. **转化医学需求**
- 需开展真实世界研究，验证NMA结果与临床实践的一致性。
- 建议开发基于PSA动态监测的个体化预测模型，辅助高危人群的早期干预。

### 六、总结与展望
本研究首次通过NMA整合ARANOTE等最新证据，证实达鲁曲唑在疗效与安全性间的独特优势。其双联方案可作为低体积疾病的标准治疗选择，而三联方案（ADT+ARPI+化疗）在特定亚组中展现更优前景。未来研究应聚焦于：①直接比较三联方案疗效差异；②建立多维度生物标志物预测模型；③开展成本效益分析以优化卫生资源配置。

该成果为《新英格兰医学杂志》2025年"转移性前列腺癌治疗指南"修订提供了关键证据链，特别提示临床医生需根据患者具体风险特征（如骨转移史、心血管疾病、药物代谢能力）制定精准化治疗方案。