《European Journal of Paediatric Neurology》：Diagnostic value of genetic testing, with focus on
CACNA1A, in children with episodic neurologic disorders: a single-centre retrospective study
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儿童周期性神经病学疾病中基因检测的应用及临床预测因素研究。对32例儿童进行回顾性分析，发现6例携带致病基因（2例CACNA1A），发育迟缓（p=0.0056）和视神经运动障碍（p=0.0185）是阳性基因检测的预测因素。神经影像和视频EEG异常提示多因素病因学。
Micaela Chinigioli|Laura Martí-Sanchez|Delia Yubero|Clara Xiol|Jonathan Olival|Adrián Alcalá San Martín|Cristina Hernando-Davalillo|Loreto Martorell|Judith Armstrong|ángeles Schteinschnaider|Juan Darío Ortigoza-Escobar
阿根廷布宜诺斯艾利斯FLENI研究所儿科神经科
摘要
背景
阵发性神经系统疾病，如阵发性斜颈、阵发性张力性上视偏斜、偏头痛和阵发性共济失调，在儿科患者中属于诊断上的挑战。研究表明，CACNA1A基因以及其他基因（如SCN8A和DEPDC5）的变异与阵发性共济失调、偏瘫性偏头痛及相关疾病有关。然而，在具有这些症状的儿科人群中，CACNA1A基因检测的诊断价值仍不明确。
方法
我们在巴塞罗那Sant Joan de Déu医院进行了一项回顾性研究，分析了32名患有阵发性神经系统疾病的儿童患者。研究内容包括临床评估、神经影像学检查、视频脑电图（EEG）和基因检测，并将临床和基因数据关联起来以识别致病性变异。
结果
研究共纳入32名患者（21名女性），症状首次出现的平均年龄为1.3岁。最常见的初始症状是阵发性斜颈（12/32）和阵发性张力性上视偏斜（9/32）。在32名患者中，有6名患者发现了致病性变异，其中2名患者携带CACNA1A基因变异。阳性基因检测结果与发育迟缓（p=0.0056）和阵发性张力性上视偏斜（p=0.0185）显著相关。此外，在一些非传统认为与这些疾病相关的基因（如KAT6A、NFIX和DEPDC5）中也发现了变异。22名患者中有7名存在神经影像学异常，16名患者中有3名存在脑电图异常。
结论
基因检测为患有阵发性神经系统疾病的儿童患者提供了重要信息，尤其是那些伴有发育迟缓、阵发性张力性上视偏斜或阵发性共济失调的患者。尽管总体诊断率较低（与其他阵发性运动障碍相似），但这些发现支持将基因检测纳入诊断流程，并强调了考虑更广泛遗传病因的必要性。需要更大规模的研究来验证这些观察结果。
引言
儿童时期的阵发性神经系统疾病，包括阵发性斜颈（1）、阵发性张力性上视偏斜（2）、偏瘫性偏头痛（3）、良性阵发性眩晕（4）和阵发性共济失调（5），对儿科神经科医生来说是一个诊断挑战（6, 7, 8）。这些症状通常是短暂的、异质性的，并且与年龄相关，其临床表现可能与多种获得性和遗传性疾病重叠（9）。症状的阵发性特征可能导致诊断延迟，并使区分癫痫发作、偏头痛或阵发性运动障碍变得复杂。
在遗传原因中，CACNA1A基因的变异被认为是最重要的因素之一。该基因的致病性变异与阵发性共济失调2型、家族性偏瘫性偏头痛、脊髓小脑性共济失调6型等多种疾病相关（10, 11, 12, 13）。
临床研究还表明CACNA1A基因与早期发病表型（如发育迟缓、癫痫性脑病和阵发性眼动障碍）有关，表明其作用范围比最初认识到的更广泛。然而，对于临床医生来说，很难确定在哪些具体情况下CACNA1A基因检测最具诊断价值，尤其是在没有偏头痛或共济失调家族史的儿童中（14, 15, 16, 17）。
下一代测序技术的普及使得在儿童人群中检测CACNA1A基因变异变得更加容易。然而，对于出现阵发性神经系统症状的儿童，基因检测的诊断价值仍不确定。迄今为止的大多数研究仅限于个别病例或小规模系列，通常集中在阵发性共济失调或偏瘫性偏头痛等特定表型上。这种系统数据的缺乏使得儿科神经科医生在将基因检测纳入诊断流程时缺乏指导。此外，在其他非传统认为与这些疾病相关的基因中检测到变异进一步增加了解读的复杂性，并提示可能存在更广泛的遗传因素（4, 18, 19, 20, 21）。
这些阵发性症状与阵发性运动障碍和中风样发作有重叠，某些情况（如儿童交替性偏瘫（AHC）和由CACNA1A或GLUT1缺乏引起的阵发性共济失调）可能表现为类似中风的影像学改变。
为了解决这些问题，我们在一家三级儿科神经科中心对一组患有阵发性神经系统疾病的儿童进行了回顾性研究。研究目的是评估基因检测的诊断价值，特别是CACNA1A基因的检测效果，并探讨特定临床特征（如发育情况或症状类型）是否有助于预测阳性基因检测结果。通过这项研究，我们旨在为儿科神经科医生提供实用的建议，以帮助他们评估这些复杂且常常重叠的病症。
研究设计
我们在西班牙巴塞罗那的Sant Joan de Déu医院运动障碍科进行了这项回顾性研究，时间跨度为2018年至2024年。该研究获得了机构伦理委员会的批准（PIC-129-24），所有操作均符合人类研究的伦理标准。
研究对象
符合条件的参与者是出现阵发性神经系统症状的儿童，包括张力性上视偏斜、阵发性眼球震颤、阵发性斜颈等症状。
结果
共纳入32名儿童，其中21名为女性。回顾时的平均年龄为7.1 ± 4.1岁（标准差±SD），症状首次出现的平均年龄为1.3 ± 0.04岁（标准误±SE），最后一次随访时的平均年龄为5.1 ± 4.1岁（标准差±SD）。临床特征总结见表1。
讨论
本研究评估了基因检测在诊断阵发性神经系统疾病中的贡献，特别是CACNA1A基因的检测效果。结果显示，发病年龄在1岁以下以及存在发育迟缓是阳性基因检测结果的强预测因素。此外，一些儿童携带了与非传统认为与这些疾病相关的基因变异，体现了这些疾病的遗传异质性。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
作者信息
JDOE负责研究的设计和构思；MC、LMS、DY、CX、JO、AASM、CHD、LM、JA、AS和JDOE负责数据收集与分析；MC起草了论文；所有作者共同审阅、编辑并批准了论文。数据获取
如需获取支持本研究结果的数据，可向相关作者提出合理请求。
资助
本研究未获得任何资助。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
致谢
作者感谢患者及其家属的支持。
