《European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology》：Metabolomics reveals pre-eclamptic-protective mechanisms within individuals
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该研究通过纵向配对队列设计，对14名曾患子痫前期但后续妊娠正常的女性的血浆代谢组学进行分析，发现肌醇、甲基柠檬酸、γ-氨基丁酸和半胱氨酸水平存在显著差异，并提示丙酮酸代谢通路可能参与子痫前期病理机制。
Serena B. Gumusoglu|Brandon M. Schickling|Donna A. Santillan|Mark K. Santillan
美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学医院和诊所妇产科
摘要
目的
子痫前期是一种常见且危险的妊娠期高血压并发症，其在后续妊娠中的复发率高达80%。然而，预测其复发往往很困难。此外，子痫前期的遗传和环境驱动因素多种多样，这使得风险评估和生物标志物的开发更加复杂。本研究采用纵向重复测量设计来控制这些因素，并识别可能与后续妊娠中的子痫前期相关的因素。
研究设计
在了一个探索性队列（n = 14）中，这些女性在之前的妊娠中患有子痫前期，但在随后的妊娠中未再出现子痫前期。本研究利用靶向（83种分析物）代谢组学分析方法，评估了妊娠晚期的循环代谢物。代谢物是从连续妊娠期间收集的母体血浆样本中提取的。
主要结果指标
衍生样品通过气相色谱-质谱法进行分析，代谢物根据参考标准进行鉴定和注释。所有数据均进行了归一化处理。
结果
对子痫前期和非子痫前期妊娠的比较显示，肌醇、甲基柠檬酸、γ-氨基丁酸（GABA）和半胱氨酸的水平存在显著差异。代谢组定量富集分析表明，丙酮酸代谢在子痫前期状态下发生了变化。
结论
这些发现表明，个体的代谢组变化可能作为子痫前期后续风险的生物标志物，特定的代谢物可能成为未来子痫前期治疗研究的有效靶点。
引言
子痫前期是一种常见且可能危及生命的妊娠并发症，全球约有8%的孕妇受到影响，是导致孕产妇和胎儿发病率及死亡率的主要原因[1]。其特征是高血压以及多器官系统的损伤，包括肝脏和肾脏。之前患有子痫前期的女性在后续妊娠中再次发生该病的风险显著增加，尽管复发风险差异很大（报告显示为15-65%），并取决于多种风险因素，如子痫前期的严重程度、发病时的妊娠年龄、肥胖、高血压和糖尿病[2,3]。虽然血管加压素/copeptin和可溶性fms样酪氨酸激酶-1（一种非膜结合的血管内皮生长因子受体剪接变体）等生物标志物显示出巨大潜力，但仅使用临床、人口统计学、生物学或病理学风险因素及病史通常只能获得亚临床预测价值[4, [5], [6], [7]]。确定哪些患者有或没有患子痫前期的风险仍然是一个重大的临床挑战[8, [9], [10]]。预测疾病复发和妊娠风险对于家庭计划、医疗管理和评估患者护理需求非常重要。
为了满足改进疾病预后、生物标志物和风险评估工具的需求，临床代谢组学领域最近取得了进展。代谢组学能够识别和量化生物样本中的小分子，为产科、肿瘤学、心脏病学等领域的疾病状态提供生物学标志物和复杂代谢途径的见解[11]。代谢物是细胞过程的最终产物，受遗传和环境因素等多种因素的影响。代谢组学的主要优势在于能够捕捉到妊娠等生物过程的动态变化，而基因组学或蛋白质组学提供的更多是静态快照[12]。代谢组学对细胞环境的变化更为敏感，能够放大在基因、表观遗传和蛋白质水平上发生的变化[13]。这种敏感性使得代谢组学成为追踪疾病过程、进展和风险的特别有用的工具，但目前缺乏验证其临床应用的转化研究。
本研究采用纵向配对队列设计，通过分析个体连续妊娠期间的代谢组变化来确定与子痫前期相关而非由队列差异引起的变化。通过具体分析子痫前期妊娠与非子痫前期对照妊娠之间的差异，作者发现了可能有助于预防子痫前期的变化。这种配对研究设计能够有效控制遗传和其他不变的疾病驱动因素，这些因素会干扰其他人群水平的研究[14,15]。这是对子痫前期病理过程、个性化医学和临床风险评估理解的重要贡献。
研究设计
研究设计
在这项回顾性队列研究中，参与者及其相关生物样本是根据其子痫前期的妊娠状态从爱荷华大学围产期家庭组织库（IRB编号：200910784）中回顾性选择的。所有参与者在2012年4月至2021年11月期间提供了知情同意书，并且都有一次记录在案的子痫前期妊娠和一次非子痫前期妊娠。
临床数据收集
队列特征在子痫前期状态上没有显著差异
首先，研究了研究队列的临床和人口统计学特征。所有妊娠均为单胎妊娠，所有参与者（n = 14）均为白人且非西班牙裔。此外，妊娠情况在参与者的慢性疾病状态、首次产前检查时的体重指数、妊娠糖尿病的发生率、母亲年龄、1分钟和5分钟时的Apgar评分、婴儿出生体重、剖宫产率、妊娠年龄、妊娠周数等方面没有差异。
讨论
子痫前期是一种复杂的疾病，具有多种潜在原因，包括遗传、环境因素和代谢紊乱。在同一个体中评估子痫前期和非子痫前期妊娠之间的代谢组变化，可以控制许多遗传和其他不变的疾病驱动因素，这些因素会干扰人群水平的研究。这项探索性研究表明，在子痫前期妊娠中存在显著的代谢变化。
作者贡献声明
Serena B. Gumusoglu：撰写 – 审稿与编辑、原始草稿撰写、方法学设计、调查、数据分析、概念构思。
Brandon M. Schickling：撰写 – 审稿与编辑、方法学设计、概念构思。
Donna A. Santillan：撰写 – 审稿与编辑、监督、项目管理、概念构思。
Mark K. Santillan：撰写 – 审稿与编辑、监督、项目管理、资金筹集、概念构思。
资助
本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）（5T32HL007121-45资助SBG，T32HL007344资助BMS，P50HD10355601A1资助MKS，R01HD08994005资助MKS）、Swift家族基金会（资助SBG）、美国心脏协会（18SCG34350001和19IPLOI34760288资助MKS，22POST30908921资助SBG）、爱荷华州健康数据资源与爱荷华大学公共合作伙伴项目（资助DAS）以及美国国立卫生研究院的国家转化科学促进中心的资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
作者感谢Santillan实验室的成员提供的有益讨论。作者还感谢由Fraternal Order of Eagles糖尿病研究中心支持的爱荷华大学代谢组学核心设施提供的实验和技术支持。
