综述：胎儿大脑发育与先天性膈疝之间的关系

《European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology》：Relationship between fetal brain development and congenital diaphragmatic hernia

先天性膈肌 hernia（CDH）胎儿脑发育异常的影像学研究及机制探索显示，肺发育不良和血流动力学改变导致脑体积减少、皮质结构异常及 cerebral perfusion受损，炎症反应可能加剧这些变化。动物模型证实低氧和血管生成障碍是关键因素，早期神经影像学异常预示儿童期发育迟缓。

　　

Charline Bradshaw | Alena Uus | Jordina Aviles Verdera | Mary Rutherford | Megan Hall | Anastasija Arechvo | Jana Hutter | Lisa Story

英国伦敦国王学院生物医学工程与成像科学学院，发育中的大脑研究中心

摘要

先天性膈疝（CDH）是一种复杂的胎儿异常，主要与肺发育不良和持续性肺动脉高压相关，但新兴证据表明，相关的神经发育障碍可能早在妊娠期就开始了。本综述分析了现有文献，这些文献展示了CDH患者胎儿大脑发育的变化，包括通过胎儿磁共振成像（MRI）和超声多普勒研究发现的脑体积区域减少、皮质结构紊乱以及脑灌注改变。动物模型进一步表明，缺氧、血管化受损和神经炎症可能是导致这些变化的因素。这些发现支持了一种多因素的发病机制，涉及血流动力学和炎症过程。了解CDH患者的妊娠期脑部变化有助于未来预后的预测，并有助于优化妊娠期和产后的管理。

引言

先天性膈疝（CDH）是一种严重的、危及生命的出生缺陷，大约每3000到4000个活产婴儿中就有1例，占先天性畸形的8% [1,2]。其特征是胎儿膈肌发育不全，导致腹腔器官疝入胸腔 [1]。这会干扰肺组织的正常发育，并引起心脏向对侧胸腔移位。大多数CDH病例发生在左侧，仅有15%发生在右侧。在左侧CDH（L-CDH）中，左侧心脏结构较小，左心室心输出量减少 [3]。

最常见的新生儿并发症是心肺方面的问题，其中肺发育不良和肺动脉高压对CDH患儿的发病率和死亡率影响最大 [4]。据报道，67%的CDH新生儿在出生第一天就出现肺动脉高压，这一状况在出院时仍有8-38%的患儿持续存在 [4, [5], [6]]。幸存者还可能出现长期并发症，如慢性肺病（需要长期氧疗）、肺炎、阻塞性气道疾病和运动耐受性下降 [1,6]。不同中心的存活率有所差异，但明确的妊娠期诊断可以实现对患儿的监测、预后评估、可能的胎儿干预（如胎儿内镜气管闭塞术FETO）以及新生儿重症监护计划和/或产后外科干预 [7]。在采用标准化新生儿治疗方案的医院中，孤立性CDH病例的存活率约为70% [5]。

除了已知的心肺后遗症外，还有证据表明CDH与不良的神经发育结果有关 [1,[8], [9], [10]]。据记录，60%的CDH新生儿在出生后的早期神经影像学检查中存在异常，约四分之一的患儿随后出现神经发育障碍 [11]。这可能包括听力或视觉障碍、神经行为问题或学习困难 [12,13]。CDH患儿的自闭症谱系障碍和智力障碍的发病率明显高于普通人群 [14]。最初，这些神经学发现被认为是由分娩或新生儿期因素引起的，如插管、机械通气、体外膜氧合（ECMO）、外科干预或肺发育不良的程度 [8,15]。然而，证据表明，大脑发育的改变可能早在妊娠期就开始了 [13,15,16]。研究开始将CDH胎儿的妊娠期脑脆弱性与早期新生儿影像学发现及后续发育结果联系起来。Johng等人报告称，CDH新生儿出生时大脑成熟延迟 [11]，Groteklaes等人描述了早期MRI检测到的异常是12个月时发育迟缓的预测指标 [17]。这些研究共同表明，CDH患者的大脑发育改变可能早在妊娠期就开始了，在出生后的早期神经影像学检查中可以识别，并对早期儿童期结果具有重要的预后意义。本综述旨在探讨CDH胎儿妊娠期大脑发育改变的现有证据。

部分内容摘录

先天性膈疝的病因

CDH的病因可能是多因素的，包括环境和遗传因素。CDH由多种遗传改变引起，包括非整倍体、复杂的染色体结构变化和特定的单基因突变 [14]。转基因动物模型的出现扩展了研究CDH病因及其后果的实验平台，有助于发现与其发病机制相关的候选基因和信号通路 [18]。

妊娠期大脑发育改变的证据

多项针对人类胎儿的磁共振成像（MRI）研究表明，大脑区域的大小在妊娠期就发生了改变 [13,16,23]。Machado-Rivas等人分析了149名胎儿的174张3T成像系统获得的胎儿MRI图像：平均妊娠周数为29.2±5.2周（99名对照组，34名左侧CDH胎儿，16名右侧CDH胎儿）[23]。他们观察到，在右侧CDH胎儿中，脑实质体积显著降低。

血流动力学的变化

假设由于心脏解剖结构和位置改变导致的生理变化会影响脑血流 [3,25]。在左侧CDH中，左侧心脏结构较小，左心室心输出量（LVCO）减少，左心室体积比健康对照组减少约30% [3,26,27]。在左心室功能受损的情况下，脑灌注仍能维持。

先天性膈疝和大脑发育的动物模型

动物模型证实了血流和脑体积的变化，这有助于进一步了解脑血流评估与大脑发育微结构改变之间的关联。然而，据作者所知，目前尚无动物模型能够连续评估不同妊娠阶段的脑部变化。

Biouss等人使用大鼠模型，通过硝苯酚诱导胎儿肺发育不良和CDH [30]。

炎症

除了血流动力学的变化外，现有证据表明炎症也可能与CDH相关的妊娠期大脑发育改变有关 [31,33]。Blundell等人使用硝苯酚诱导的CDH大鼠模型，在妊娠18.5天时向羊膜腔内注射生理盐水或AFSC-V，据推测这有助于促进肺发育并对肺发育不良具有再生作用 [31]。CDH诱导组和健康对照组进行了对比。

结论

本综述旨在通过整合多模态的人类和临床前数据来填补知识空白，这些数据共同表明大脑发育的改变具有妊娠期起源。通过识别脑灌注受损、结构和成熟延迟、遗传易感性和炎症通路之间的相互作用，本综述指出了当前理解中的关键空白，并提出了未来研究的重点。现有证据表明，大脑发育的改变……

作者贡献声明

Charline Bradshaw：撰写初稿，概念构思。 Alena Uus：撰写与编辑。 Jordina Aviles Verdera：撰写与编辑。 Mary Rutherford：撰写与编辑，概念构思。 Megan Hall：撰写与编辑。 Anastasija Arechvo：撰写与编辑。 Jana Hutter：撰写与编辑，概念构思。 Lisa Story：撰写与编辑，概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。