《European Journal of Agronomy》：Liposomal irinotecan in patients with HER2-negative breast cancer and brain metastases: the PHENOMENAL phase 2 study
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HER2-乳腺癌脑转移患者接受脂质体伊立替康（nal-IRI）治疗的疗效及安全性研究。试验纳入56例患者，中位随访5.7个月，颅内客观缓解率22.0%（p<0.001），中位PFS 1.5个月，OS 6.4个月。治疗相关不良事件96.4%，≥3级事件14.3%。研究证实nal-IRI对颅内病变有效但总体疗效有限，提示需开发新疗法。
曼努埃尔·鲁伊斯·博雷戈（Manuel Ruiz Borrego）| 大卫·帕埃斯·洛佩斯-布拉沃（David Páez López-Bravo）| 米雷亚·马尔赫利·维拉（Mireia Margelí Vila）| 约瑟·曼努埃尔·佩雷斯-加西亚（José Manuel Pérez-García）| 玛丽亚·费尔南德斯（María Fernández）| 萨尔瓦多·布兰奇·托尔莫（Salvador Blanch Tormo）| 约瑟·安赫尔·加西亚-桑恩斯（José ángel García-Saenz）| 劳拉·莱玛（Laura Lema）| 伊莎贝尔·加劳（Isabel Garau）| 帕特里夏·科尔特斯（Patricia Cortez）| 安东尼奥·安东·托雷斯（Antonio Antón Torres）| 埃米利奥·阿尔巴·科内霍（Emilio Alba Conejo）| 伊莎贝尔·卡尔沃（Isabel Calvo）| 内乌斯·费雷尔（Neus Ferrer）| 伊莎贝尔·布兰卡斯（Isabel Blancas）| 凯帕·阿米利亚诺（Kepa Amillano）| 桑德拉·桑塔苏萨尼亚（Sandra Santasusagna）| 马克·安托万·本德拉（Marc Antoine Benderra）| 丹尼尔·阿尔卡拉-洛佩斯（Daniel Alcalá-López）| 加布里埃莱·安东纳雷利（Gabriele Antonarelli）| 哈维尔·科尔特斯（Javier Cortés）
西班牙塞维利亚的维尔亨德尔罗西奥医院（Hospital Virgen del Rocío）
摘要
引言
患有乳腺癌（BC）和脑转移（BMs）的患者预后较差，尤其是那些人表皮生长因子2阴性（HER2[-]）的乳腺癌患者，包括激素受体阳性（HR[+]）和三阴性乳腺癌（TNBC）患者。脂质体伊立替康（nal-IRI）能够穿越血脑屏障，增强抗肿瘤作用。
方法
PHENOMENAL（NCT03328884）是一项在西班牙进行的单臂、开放标签、多中心二期a研究。符合条件的患者为人表皮生长因子2阴性（HER2[-]）乳腺癌，并伴有活动性或稳定的脑转移，且之前接受过针对转移性疾病的化疗（至少使用过一种紫杉烷类药物）。nal-IRI以60 mg/m2（盐基）或50 mg/m2（游离基）的剂量每14天静脉注射一次，直至病情进展或出现不可耐受的毒性反应。主要终点是具有进展性脑转移患者的颅内客观缓解率（IC-ORR）。关键的次要终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）以及安全性。
结果
共有56名女性患者（中位年龄52岁；范围32-83岁）在16个研究中心入组。其中51.8%为TNBC患者，91.1%在基线时存在进展性脑转移。中位随访时间为5.7个月（范围0.4–56.5个月）。该研究达到了主要终点，具有进展性脑转移患者的颅内客观缓解率为22.0%（95% CI，11.5–36.0；p<0.001）。中位无进展生存期为1.5个月（95% CI，1.4–2.9个月），中位总生存期为6.4个月（95% CI，4.9–10.8个月）。
96.4%的患者出现了治疗相关不良事件（TEAEs）；其中57.1%被视为与治疗相关，14.3%的患者出现了3级或更严重的治疗相关事件。仅有一名患者出现了严重的治疗相关事件，没有治疗相关死亡。
结论
nal-IRI在人表皮生长因子2阴性乳腺癌伴脑转移的患者中显示出抗肿瘤活性。尽管总体疗效有限且长期预后较差，但这些结果突显了这一难治性人群的未满足需求，并强调了开发更多治疗策略的重要性。
研究片段
引言
乳腺癌是继肺癌之后第二常见的导致脑转移（BMs）的原发性肿瘤[2]。不同亚型的乳腺癌中脑转移的发生率各不相同，人表皮生长因子受体2阳性（HER2[+]）乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）的脑转移发生率高于激素受体阳性/人表皮生长因子受体阴性（HR[+]/HER2[-]）亚型[3]。
乳腺癌患者出现脑转移预示着较差的预后[4, 5]
研究设计与参与者
本研究采用单臂、两阶段的Simon最小最大设计。符合条件的患者年龄在18岁及以上，东部合作肿瘤学组（ECOG）评分为0–2分。他们经组织学确认为人表皮生长因子2阴性乳腺癌，免疫组化评分为0或1+，或荧光原位杂交检测结果为2+，并且术后、立体定向放射外科（SRS）和/或全脑放疗（WBRT）后仍存在进展性脑转移。最初，本研究重点评估了这些患者的情况
基线特征
2017年7月至2024年4月期间，共有56名患者来自16个研究中心入组。所有患者均为女性，中位年龄为52岁（范围32–83岁）（表1）。符合条件的癌症亚型分布均匀，其中48.2%（27/56）为HR[+]/HER2[-]乳腺癌患者，51.8%（29/56）为TNBC患者。51名患者（91.1%）存在进展性脑转移，3名患者（5.3%）的脑转移未经治疗，2名患者（3.6%）的脑转移处于稳定状态。
讨论
PHENOMENAL是一项二期研究，证明了nal-IRI在经治疗的HER2[-]乳腺癌伴进展性脑转移患者中的安全性和抗肿瘤活性，其颅内客观缓解率为22.0%。然而，该药物的抗肿瘤活性有限（包括细胞内和细胞外活性），客观缓解率为8.9%，中位无进展生存期为1.5个月。因此，一半的病情进展在首次放射学评估时就被发现，其中大部分被归类为细胞内进展。相比之下，中位总生存期为6.4个月
资助者/赞助方的角色
本研究由Medica Scientia Innovation Research与Servier合作设计。作为研究的法定赞助方，Medica Scientia Innovation Research负责确保所有临床和监管程序的合规性以及研究方案的执行。Medica Scientia Innovation Research负责数据的收集、管理、分析和解释，并撰写研究报告。所有作者均能访问用于准备报告的数据
CRediT作者贡献声明
凯帕·阿米利亚诺（Kepa Amillano）：撰写 – 审稿与编辑，研究。玛丽亚·费尔南德斯（María Fernández）：撰写 – 审稿与编辑，研究。桑德拉·桑塔苏萨尼亚（Sandra Santasusagna）：撰写 – 审稿与编辑，初稿撰写。萨尔瓦多·布兰奇·托尔莫（Salvador Blanch Tormo）：撰写 – 审稿与编辑，研究。马克·安托万·本德拉（Marc Antoine Benderra）：撰写 – 审稿与编辑，研究。约瑟·安赫尔·加西亚-桑恩斯（José ángel García-Saenz）：撰写 – 审稿与编辑，研究。丹尼尔·阿尔卡拉-洛佩斯（Daniel Alcalá-López）：撰写 – 审稿与编辑，验证，方法学，数据分析，数据整理。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：
致谢
本研究由Servier资助。Servier未参与数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写工作。我们感谢所有患者及其护理人员的参与，以及参与研究的各个研究中心和MEDSIR试验团队的支持。同时感谢TPM Science的Angela Rynne Vidal博士和Valeria Di Giacomo博士提供的写作支持，这些支持由MEDSIR提供。
利益冲突披露
MRB报告了来自诺华（Novatis）、礼来（Lilly）和阿斯利康（AstraZeneca）的演讲资助
