《Drug Discovery Today》：Linear triazenes: Versatile scaffolds for chemical biology and drug design
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线性三嗪的化学特性及抗癌应用研究，探讨其合成方法（偶氮盐耦合、金属有机试剂反应）、结构-活性关系，以及在靶向治疗、抗微生物耐药和共价药物设计中的新兴应用。
Ahammed Ameen Thottasseri | Anju Agnes Tom | Deepthi Ramesh | Ramkishore Matsa | Tharanikkarasu Kannan
印度本地治里大学化学系，Kalapet，Puducherry 605014
摘要
分析三唑类化合物的进展及其新型衍生物的出现对于药物化学研究至关重要。三唑类化合物通过烷基化、氧化还原反应或与生物分子的相互作用展现出生物活性，从而产生协同效应，使得能够合成具有定制药代动力学特性和增强活性的衍生物。尽管环状三唑类化合物已得到广泛研究，但对线性三唑类的研究主要集中在它们的抗癌潜力上，而其他治疗领域的探索相对较少。鉴于需要具有模块化合成方法和良好药理特性的化合物，线性三唑类化合物值得重新关注。本文全面综述了自2000年以来线性三唑类的化学性质、生物活性及其结构-活性关系，强调了它们在靶向治疗、基于片段的设计以及双功能药物中的应用。
引言
日益严重的耐药性感染问题以及药物发现的复杂性要求采用创新方法来开发有效的治疗手段。含氮框架在药物设计中具有重要意义，既可作为药效团，也可作为多功能连接剂。[1],[2] 这些富含氮的化合物含有重氮氨基（–N=N–N–）结构，存在环状、π-共轭和线性形式（图1a）。[3] 其中，线性三唑类是最早被发现的一类化合物，由Griess和Martius于1862年首次报道。[3],[4] 它们在合成转化中的适应性使其成为有机化学和配位化学中的有用工具，可用于保护胺类和重氮盐，以及作为金属配体。[3],[4],[5] 线性三唑类通常根据N1位取代基的不同分为1-芳基、1-乙烯基和1-炔基三唑类。芳基三唑类（图1b）已研究超过150年，具有多种应用；而乙烯基三唑类（自1967年起）和炔基三唑类（自2015年起）则是新兴的研究方向，吸引了越来越多的关注。[4] 从合成角度来看，线性三唑类可以通过两种主要方法获得：一种是初级或二级烷基胺与芳基重氮盐的偶联反应，常用于合成芳基或杂芳基取代的三唑类；另一种方法是烷基叠氮化物与格氏试剂或烷基锂化合物的反应，常用于合成烷基取代的三唑类。这两种方法都在温和条件下进行，能够高效地制备出结构多样的衍生物（图1d）。[3],[4],[6]
虽然线性三唑类还有许多研究空间，但整个三唑类家族在医学上具有重要意义，部分原因在于它们可以与氨基甲酸酯和脲基团互为异构体。[7],[8] 线性三唑类中三个连续氮原子的平面排列使其能够与蛋白质结合位点发生π-π相互作用。[9] 它们展现出优异的生物活性，本文对此进行了详细讨论。作为药物设计中最重要的连接剂之一，线性三唑类有可能绕过对个别药物的耐药机制，实现对多个靶点的有效抑制，并降低新耐药突变的发生率。[2] 在医学应用方面，线性三唑类在癌症化疗中具有重要意义。例如，达卡巴嗪（dacarbazine）用于治疗黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，替莫唑胺（temozolomide，TMZ）用于治疗脑肿瘤（见图1c）。[4],[10] 这两种化合物都是前药，通过释放甲基重氮离子来烷基化DNA中的鸟嘌呤，从而诱导细胞凋亡。[4]
尽管已有大量综述介绍了三唑类的合成和应用，[4],[5],[6],[11] 但它们的生物潜力仍待进一步探索。尽管在合成化学中已有长期应用，目前仅有两种临床批准的前药（达卡巴嗪和替莫唑胺）和两种兽用药物（二甲氮烯乙酸酯和异甲酰胺氯化物）被报道。[12] 虽然某些线性三唑类的稳定性历来是个问题，但它们的不稳定性可以在特定生物应用中得到利用，例如在前药策略中。[13] 相比之下，1-芳基-3,3-二烷基三唑类对碱和还原剂表现出显著的稳定性。[4] 尽管如此，关于线性三唑类更广泛药物应用的文献仍然较少，这凸显了探索其生物学意义的重要性。本文重点介绍了2000年以来的关键进展，涵盖了线性三唑类的化学性质、生物活性及其结构-活性关系（SARs），并强调了它们在靶向治疗、基于片段的设计以及双功能药物中的新角色。我们还探讨了其在对抗微生物耐药性、癌症治疗、被忽视的热带疾病和共价药物设计方面的潜在应用，旨在推动基于骨架的药物发现和优化线性三唑类的开发。
三唑类的治疗应用
鉴于线性三唑类的结构多样性，其治疗潜力主要取决于它们形成的分子杂化类型。本节重点介绍了基于三唑类的关键杂化物类别，以及这些组合如何增强生物活性和药物特性。我们选取了具有治疗意义、机制研究价值或独特结构-活性关系的代表性例子进行讨论。
结论与未来展望
在过去几十年中，三唑基团在有机合成中被视为一种多功能连接剂，在药物化学中具有重要的功能。其中，芳基三唑类研究最为深入，而乙烯基和炔基三唑类则是相对较新的研究方向。三唑类化合物通过与金属离子的配位或调节芳香环的电子密度，为激活芳烃的邻位提供了有趣的可能性。
作者贡献声明
Ahammed Ameen Thottasseri：撰写综述与编辑、初稿撰写、数据验证、研究设计、数据分析、概念构建。
Anju Agnes Tom：撰写综述与编辑、初稿撰写、数据验证、研究设计、概念构建。
Deepthi Ramesh：撰写综述与编辑、初稿撰写、研究指导、数据分析、概念构建。
Ramkishore Matsa：撰写综述与编辑。
Tharanikkarasu Kannan：
致谢
A.A.T.和A.A.感谢本地治里大学提供的研究奖学金。本地治里大学化学系获得了新德里大学资助委员会（UGC）在DSA-I特别援助计划（项目编号F.540/6/DSA-1/2016/(SAP1)，日期为2018年10月31日）下的财政支持。
利益声明
作者声明没有相关利益冲突。
生成式AI声明
在撰写本文过程中，作者使用了ChatGPT（OpenAI）和Grammarly来改进语言表达。
Ahammed Ameen Thottasseri于2024年12月在印度本地治里大学化学系完成博士学位。在K. Tharanikkarasu教授的指导下，他的研究重点在于设计和优化生物活性N-杂环化合物，特别是基于三唑类的查尔酮类化合物在抗病毒和抗疟疾方面的应用。他在药物化学和有机化学领域发表了多篇同行评审论文。
