综述：用于治疗呼吸道合胞病毒感染的聚体结构

《Drug Discovery Today》：Polybodies for the treatment of respiratory syncytial virus infection

RSV是威胁儿童和老年人群的主要呼吸道病原体，现有单克隆抗体（如palivizumab）虽有效但面临病毒逃逸和长期保护不足的问题。纳米抗体因结构小、稳定性高且可工程化为多价/多特异性（polybodies），在突破传统抗体局限性方面展现潜力，尤其是通过靶向多个保守抗原表位提升疗效。

　　

作者：Yenisetti Rajendra Prasad、Sandeep、Prakash Y. Khandave、Abhay H Pande

印度旁遮普邦SAS Nagar（Mohali）67区，国家制药教育与研究学院（NIPER）生物技术系，邮编160062

摘要

呼吸道合胞病毒（RSV）是导致易感人群（如儿童、老年人及免疫系统较弱者）下呼吸道感染和住院的主要原因，常引发季节性流行。尽管目前针对RSV F蛋白的预防药物（如palivizumab、nirsevimab和clesrovimab）能提供早期保护，但仍需要更有效、影响范围更广且作用时间更长的治疗方法。随着针对RSV新疗法的研究不断进展，纳米抗体成为一种有前景的选项。因此，在本文中，我们讨论了现有的治疗手段，并探讨了纳米抗体在治疗RSV方面的潜力，特别强调了多体抗体（多特异性和多价抗体，简称PsAbs和PvAbs）在管理RSV感染中的重要性。

引言

呼吸道病毒仍是全球范围内导致死亡的主要原因之一，对人类健康构成重大威胁，尤其是在5岁以下儿童、老年人和低收入及中等收入国家（LMICs）的居民中。RSV、流感病毒、人偏肺病毒（hMPV）和冠状病毒等呼吸道病毒在全球范围内引发严重疾病并导致高死亡率。¹由于这些病毒的遗传结构复杂，使用疫苗或抗病毒药物进行控制面临挑战。疫苗要发挥效果，必须引发针对高度保守表位的免疫反应，但成功案例很少。²尽管对传染病进行了数十年的科学研究，疫情仍持续发生，导致大量死亡。最新研究表明，2019年冠状病毒（COVID-19）后呼吸道病毒的流行病学和传统疾病模式发生了显著变化，因此需要加强应对措施。³⁴⁵RSV是全球主要的呼吸道感染原因之一，每年导致约360万例住院病例和100万例死亡，其中约一半的儿童死亡病例发生在6个月以下的新生儿中。⁶大多数（97%）儿科RSV死亡病例发生在医疗资源不足的LMICs。⁶全球成人RSV病例估计每年有约336万例住院和140万例死亡。该病毒对人类具有高度致病性，可引发从轻微的上呼吸道感染（URTI）到严重的下呼吸道感染（LRTI），后者可能致命。⁷研究表明，自然感染仅能提供有限的免疫力，容易导致再次感染。⁸⁹此外，现有抗体虽然在预防方面效果显著，但在治疗应用中存在诸多挑战。

为解决这些问题，研究人员正在探索单域抗体（如VHH）、纳米抗体和免疫球蛋白域抗体（IgDAbs），这些新型抗体相比传统全长抗体具有诸多优势，如体积小、生产容易、热稳定性高，可采取雾化等新型给药方式。¹⁰这些VHH还可以通过工程改造为多价或多特异性形式，从而显著提高中和效率。¹¹本文简要概述了现有的RSV治疗方法，并探讨了纳米抗体（尤其是多体抗体）在治疗复杂病毒感染（如RSV）方面的潜力。

RSV抗原靶点概述

RSV（又称人偏肺病毒）是一种属于肺病毒科的单链RNA病毒，其基因组包含10个基因，编码11种蛋白质（糖蛋白G、融合蛋白F、SH、M、N、P、L、M2-1、M2-2、NS-1和NS-2）。¹²膜表面蛋白G和F是主要的抗原，其中G蛋白通过CX3C趋化因子受体1（CX3CR1）和肝素硫酸盐等受体帮助病毒附着于宿主细胞。¹³

RSV的管理：现有治疗方法与挑战

人们通过研发疫苗、抗病毒药物和抗体来预防和治疗RSV，目前已有三种疫苗上市：Arexvy和mRESVIA（适用于老年人），以及Abrysvo（适用于老年人和孕妇）。²⁵此外，还有30多种候选RSV疫苗正在研发中，主要针对G、F、N和SH蛋白。³³同时，也有针对hMPV、流感病毒等病原体的多价多组分疫苗正在开发中。

小分子疗法

目前尚无有效的RSV治疗方法，现有药物主要用于缓解症状和抑制病毒复制与传播。1985年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了利巴韦林这种广谱抗病毒药物用于治疗RSV引起的肺炎和毛细支气管炎。利巴韦林通过干扰病毒复制来阻止感染从上呼吸道发展至下呼吸道。³⁵但目前仅建议在重症病例中使用。

单克隆抗体

单克隆抗体（mAbs）在管理病毒感染方面具有高特异性和疗效。长期以来，抗体被用于预防RSV感染，例如1995年获批的RespiGam?（高滴度RSV静脉注射Ig，RSV-IVIG），用于预防2岁以下婴儿的RSV感染。⁴³尽管该药物可减少早产儿和支气管肺发育不良婴儿的RSV相关住院率，但对先天性心脏病儿童无效。

基于纳米抗体的RSV治疗策略

纳米抗体为克服传统抗体的局限性提供了新途径。纳米抗体是仅包含重链可变域（VHH）的抗体，不含轻链和CH1结构域，主要存在于骆驼科动物和鲨鱼体内。⁶³纳米抗体也被称为VHH、单域抗体或IgDAbs。由于其极小的分子量（约12–15 kDa）和环状CDR3结构，它们能够靶向常规全长抗体无法到达的表位。

多体抗体：下一代治疗策略

如果单克隆抗体能靶向病毒蛋白上保守且功能关键的位点，就能有效治疗病毒感染。然而，由于病毒基因组复制过程中容易出错，单药治疗可能存在因逃逸变异株出现而失效的风险。⁷⁵因此，同时靶向同一抗原或相关抗原上的多个表位可能更为有效。现有的单克隆抗体（如palivizumab和nirsevimab）在这方面具有潜力。

结论

对抗RSV的斗争仍然复杂且多方面，需要超越传统疗法的创新方法。经过数十年的研究，目前仅有两种疫苗和三种抗体获得批准。因此，仍迫切需要更有效的中和剂。本文总结了抗体（尤其是多体抗体）在应对RSV感染中的潜力，以及关于F蛋白抗原位点结构信息的最新进展。

作者贡献声明

Yenisetti Rajendra Prasad：撰写综述与编辑、初稿撰写、数据整理。 Sandeep：撰写综述与编辑。 Prakash Y. Khandave：撰写综述与编辑、初稿撰写、监督工作、资金申请、数据整理、概念构思。

致谢

本研究由国家制药教育与研究学院（NIPER）SAS Nagar抗病毒与抗菌药物发现与开发中心（PRIP 4244项目）、S.A.S. Nagar（NPLC-AHP）以及生物技术系资助（项目编号：BT/PR42965/PBD/2021和BT/PR62235/2025）。

利益声明

作者均无利益冲突声明。