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全球肿瘤药物开发管道中，已验证靶点仅占10.4%，在研靶点占比最大（53.6%），双特异性抗体推动多靶策略快速发展，前20个热门靶点聚集超50种药物。临床靶点验证平均需8年，成功率22.3%，美国在首创新药上领先，中国研发占比持续提升。
Gui Yao | Leming Shi | Yuanting Zheng
中国上海复旦大学生命科学学院、人类表型研究所和上海癌症中心，遗传与复杂表型发育国家重点实验室
摘要
全球肿瘤学药物研发管线的一个特点是新型靶点的多样化与对少数经验证靶点的持续关注之间的矛盾。我们对5127种针对1603个靶点的药物进行了分析，将这些药物分为“已验证”（10.4%）、“在研发中”（53.6%）或“进展不佳”（36.1%）三类。虽然单靶点药物仍占主导地位，但由双特异性抗体驱动的双靶点策略是增长最快的方向。前20个已验证的靶点各自吸引了超过50种药物。小分子药物仍然很普遍，但新型药物模式也在不断扩展。一个新型靶点的临床验证平均需要8.0年，成功率为22.3%。美国和中国推动了全球62.7%的药物研发工作，其中美国在first-in-class（FIC）创新方面处于领先地位，而中国的作用自2020年以来有所增强。
引言
肿瘤治疗领域正在经历深刻的变革，正从传统的化疗转向越来越复杂的分子靶向治疗。诸如免疫检查点抑制剂（ICIs）、嵌合抗原受体（CAR）-T疗法和抗体-药物偶联物（ADCs）等领域的突破性进展加速了这一转变。最近的一些重要批准药物，包括针对CLDN18.2的zolbetuximab（一种FIC单克隆抗体）和针对PD-1/VEGF-A的ivonescimab（一种双特异性抗体），体现了该领域向更精确和机制驱动的策略发展的趋势。这些创新反映了人们追求新型治疗靶点和机制的共同努力。
然而，尽管取得了这些显著的成功，但目前还缺乏对整个药物研发管线的系统性和定量概述，包括全球靶点发现的速度、验证成功率以及靶向策略的演变。这一空白阻碍了人们对肿瘤学研发效率、方向和根本驱动因素的清晰理解。
为了解决这一问题，我们分析了来自Pharmaprojects和Trialtrove的5127种临床阶段或已批准的肿瘤学药物及其1603个独特靶点（数据截止日期：2024年9月15日）。我们的分析包括了已进入临床开发阶段或更晚阶段的肿瘤学药物，同时排除了临床前化合物、没有明确靶点的药物、仿制药、伴随诊断试剂和药物组合。这项研究揭示了创新如何影响不同药物模式、地区和临床转化的发展趋势，提供了一个数据驱动的框架，以理解癌症药物发现的未来演变。
部分内容摘要
全球靶点验证现状
我们对5127种临床阶段或已批准的肿瘤学药物进行了分析，确定了1603个独特的靶点，并将其分为三类（图1）：(i) 已验证的靶点（10.4%，166/1603），至少有一种药物获得批准或上市；(ii) 在研发中的靶点（53.6%，859/1603），至少有一种药物处于活跃的临床研发阶段或等待监管决策；(iii) 进展不佳的靶点（36.1%，534/1603）。这一类别的规模是已验证靶点类别的5.2倍，表明有大量的药物正在针对这些靶点进行研发。
全球药物研发现状
我们根据靶点的验证状态对5127种肿瘤学药物进行了分类。其中大多数（47.1%，2413种药物）针对的是“在研发中”的靶点，37.1%（1900种药物）针对的是“已验证”的靶点，15.9%（814种药物）针对的是“进展不佳”的靶点（图2a）。在所有分析的药物中，只有6.3%（321/5127）获得了批准。
已停止/失败的药品数量（定义为状态为停产、暂停、未报告研发进展或撤回的药品）
每个靶点的药物数量及药物研发中的前20个热门靶点
“已验证”的靶点竞争非常激烈，平均每个靶点有11.4种相关药物，而“在研发中”的靶点平均有2.8种，“进展不佳”的靶点平均只有1.4种。中位数（分别为4、1和1）表明后两类中的大多数靶点只有一种相关药物（图3a）。某些靶点的集中度极高：CD19（126种药物）、EGFR（116种药物）和HER2（108种药物）各有超过100种药物处于临床研发阶段。我们认识到探索新的
靶点临床验证成功率及研发时间
我们仅使用“已验证”和“进展不佳”的靶点来计算临床验证成功率，因为仍在“研发中”的靶点的结果尚不清楚。在这744个靶点中，有166个（22.3%）通过至少一种批准的药物得到了验证（图4a）。对于大多数这些成功案例（59.6%，99/166），首先进入临床试验的药物也是第一个获得批准的药物，验证时间的中位数为8.0年（图4b）。对于另外30.1%（50/166）的案例，后来进入临床研究的药物
结论性意见与展望
肿瘤学领域正因新型靶点的快速验证和向多靶点药物（特别是双特异性抗体）的战略转变而发生重塑。虽然小分子药物仍然占主导地位，但细胞疗法和药物偶联物等新兴模式正在丰富治疗手段。双靶点策略的兴起以及对高价值靶点的集中投入表明，该领域正在努力在高风险创新与高效资源分配之间取得平衡。
CRediT作者贡献声明
Gui Yao：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，可视化，正式分析。Leming Shi：撰写 – 审稿与编辑，监督。Yuanting Zheng：撰写 – 审稿与编辑，监督，概念构思。
致谢
我们感谢Shao Liming和Yao Ming对这项工作的宝贵建议和贡献。
利益声明
作者声明没有利益冲突
