《Crop Protection》：Oncolytic virotherapy: Molecular mechanisms, delivery strategies, and translational insights
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溶瘤病毒疗法（OVT）通过裂解癌细胞释放抗原并激活肿瘤微环境（TME），协同免疫检查点抑制剂（ICIs）增强抗肿瘤免疫应答。研究分析了不同病毒平台（如腺病毒、水痘疫苗等）的肿瘤选择性复制机制及工程策略（如TK缺失、干扰素β载荷），并强调伴侣动物肿瘤数据的转化价值。临床证据表明，OVT联合ICIs通过调控IFN-I信号可突破耐药性，但需结合肿瘤免疫特征进行精准设计。
Talal Jamil Qazi|Alanne Tenório Nunes|Pedro Luiz Porfirio Xavier|Heidge Fukumasu
圣保罗大学（USP）比较与转化肿瘤学实验室，兽医学院，动物科学与食品工程系，Duque de Caxias Norte大道225号，Pirassununga，13635-900，巴西
摘要
尽管免疫疗法取得了重大进展，但由于抗原释放不足和肿瘤微环境（TME）的抑制作用，许多肿瘤仍然对治疗无反应。溶瘤病毒疗法（OVT）通过诱导细胞死亡和I型干扰素（IFN-I）信号通路，直接杀死癌细胞并间接激活免疫系统。本文提供了关于以下方面的初步临床和临床前证据：(i) 决定OVT选择性和免疫启动的机制；(ii) 与临床信号相关的基因工程策略；(iii) 跨物种的转化研究，重点探讨伴侣动物肿瘤学在人类试验中的作用。我们重点介绍了那些能够激活免疫检查点反应的OVT研究（例如，DNX-2401联合pembrolizumab治疗复发性胶质母细胞瘤），以及通过载体设计（例如，TK缺失的牛痘病毒CG0070）或载荷物质（例如，IFNβ、NIS）实现可测量疗效的研究。最后，我们提出了可操作的优先事项，包括根据患者的IFN通路活性进行选择、使用受体亲和性检测面板，以及进行合理的OVT与免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗序列分析，以加速持久疗效的实现。
引言
尽管免疫疗法取得了革命性进展，但由于抗原释放不足和肿瘤微环境的免疫抑制作用，晚期实体瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）和过继细胞疗法的耐药性仍然普遍存在（Lin等人，2023年）。溶瘤病毒（OVs）直接解决了这两个问题：作为具有复制能力的病毒，它们能够选择性地感染并杀死癌细胞，释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），触发免疫细胞死亡（ICD），激活免疫系统，并提高肿瘤对ICIs的敏感性（Kooti等人，2021年；Lin等人，2023年）。
主要的病毒平台包括1型单纯疱疹病毒（HSV-1）、腺病毒（AdV）、牛痘病毒（VV）、新城疫病毒（NDV）和呼肠孤病毒，这些病毒正在接受深入研究。通过基因工程改造HSV的神经毒力基因或AdV的E1A/E1B基因，以及引入免疫刺激基因（如GM-CSF），显著提高了病毒的安全性和效力（Lin等人，2023年）。目前，腺病毒和HSV-1在临床研究中的应用最为广泛，其次是呼肠孤病毒和牛痘病毒（Xu等人，2025年）。
该领域已从早期的经验性研究发展到基于免疫机制的理性设计，代表性成果包括H101/Oncorine（Garber，2006年）用于黑色素瘤的治疗，T-VEC（Andtbacka等人，2015年；Pol等人，2015年），以及G47?/teserpaturev用于恶性胶质瘤的治疗（Frampton，2022年；Lovatt和Parker，2023年；Todo等人，2022a年）。当前的成功越来越多地依赖于与免疫检查点阻断剂、放疗或化疗的联合使用，以及OVs刺激抗原呈递细胞和克服天然免疫检查点（如CD47-SIRPα）的能力（Hao等人，2023年；Musher等人，2024年）。
本文综合了溶瘤病毒疗法的机制学、临床前、临床及兽医比较数据，重点讨论了两个相互关联的主题：(i) 肿瘤内在因素和OVT诱导的I型干扰素（IFN-I）信号通路在调控病毒复制、免疫启动和ICI联合治疗反应中的关键作用；(ii) 伴侣动物自发性肿瘤在人类试验中用于优化生物标志物、剂量设计和给药策略的独特价值。人类临床数据是主要依据，当兽医研究能够提供独特的比较见解时，也会予以明确标注。
章节摘录
肿瘤选择性复制与免疫细胞死亡
溶瘤病毒利用肿瘤特有的免疫缺陷在癌细胞中实现选择性复制。与化疗或放疗不同，OVs主要在抗病毒反应缺陷的癌细胞中繁殖。例如，呼肠孤病毒已被证明能够有效杀死Ras激活的癌细胞而不损害正常细胞（Coffey等人，1998年），这表明可以利用肿瘤的致癌基因缺陷进行肿瘤选择性治疗。此外，OVs还能
结论
溶瘤病毒疗法结合了直接的癌细胞杀伤作用和免疫系统的激活，但临床疗效取决于肿瘤的IFN生成能力、载体的靶向性以及给药途径。多项研究表明，OVT诱导的IFN既能抑制病毒扩散，又能改善肿瘤微环境对ICIs的反应；通过基因工程改造（如TK基因缺失、添加免疫刺激载荷）和试验设计（如联合PD-1/PD-L1阻断）可以促进持久的疗效控制。来自狗和马的比较肿瘤学数据为这些机制提供了实证支持。
资助
本研究得到了圣保罗州研究基金会（FAPESP）的支持，项目编号分别为2024/14435–3和2023/05099-7。
CRediT作者贡献声明
T.J.Q.：概念构思、研究、初稿撰写、审稿与编辑；A.T.N.：研究、撰写、审稿与编辑；P.L.P.X.：撰写、审稿与编辑、数据可视化；H.F.：监督、概念构思、撰写、审稿与编辑、项目管理。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
