综述：神经内分泌肿瘤（NETs）中肿瘤负荷的预后价值、临床意义和方法学空白：一项关于医学疗法III期随机试验的系统评价

《Crop Protection》：Prognostic value, clinical relevance, and methodological gaps of tumor burden in neuroendocrine tumors (NETs): A systematic review of phase III randomized trials of medical therapies

该研究系统综述了23项完成及10项进行中的III期临床试验，探讨神经内分泌肿瘤（NETs）中肿瘤负荷的定义与临床应用，指出当前缺乏标准化定义，导致跨研究比较困难。主要发现包括：肝转移体积（如>25%）、多器官转移及生化标志物（如 Chromogranin A）是影响预后的关键因素；现有临床试验中仅少数明确将肿瘤负荷作为分层标准，多数采用非标准化或间接指标。建议建立多维动态评估体系，整合影像学、生化及分子标志物，以优化分层设计和预后模型。

　　
该系统性综述聚焦于神经内分泌肿瘤（NETs）中肿瘤负荷定义的临床应用挑战，通过对23项已完成和10项进行中的III期临床试验分析，揭示了当前临床研究在肿瘤负荷评估中的不一致性及其对预后模型的影响。研究团队来自罗马大学临床与分子医学系及圣安德烈亚大学医院，由Francesco Panzuto教授领衔的多学科团队历时18个月完成数据提取与验证，相关成果已通过国际平台注册（INPLASY 2025110048）。

### 一、研究背景与核心问题
神经内分泌肿瘤作为异质性较高的恶性肿瘤，其预后传统上依赖肿瘤分级、原发部位、激素功能性和疾病分期。但近年研究显示，肿瘤负荷（涵盖病灶数量、分布范围及器官侵犯程度）已成为独立预后指标。然而，在临床实践中，肿瘤负荷缺乏统一标准：有的研究以肝脏体积占比（如≤25%或>25%）作为分界（Rindle et al., 2009；Caplin et al., 2014），有的则采用器官侵犯数量（如≥3个转移灶），还有的研究结合生化指标（如ALP升高）或症状评估（Strosberg et al., 2017）。这种定义混乱导致跨研究比较困难，也影响了临床试验分层设计的科学性。

### 二、方法学创新与数据筛选
研究采用PRISMA 2020标准进行系统检索，覆盖PubMed和ClinicalTrials.gov至2025年6月，共识别1162篇文献。通过多级筛选（标题-摘要-全文）最终纳入33项III期临床试验（23项完成+10项进行中），其中19项涉及药物治疗（包括生长抑素类似物、mTOR抑制剂、靶向药及PRRT），14项评估化疗方案。研究特别强调：所有数据均严格遵循原始文献中预先设定的分层标准，未进行事后重新分类，确保结果客观性。

### 三、关键发现与临床启示
#### （一）肿瘤负荷定义的多样性
1. **肝脏体积阈值**：PROMID（2009）和CLARINET（2014）采用25%作为分界线，发现高肝累及组对生长抑素类似物（SAs）应答较差（HR 0.71 vs 0.17-0.40）。但SPINET（2024）显示，在骨转移患者中，>25%肝累及组反而更受益于SAs。
2. **器官数量与分布**：RADIANT-3（2011）将≥3个转移灶作为高负荷标志，但未区分器官类型；NETTER-1（2017）则通过解剖学分布（肝/骨/脑）和功能影像（68Ga-PET）建立三维评估体系。
3. **分子与生化指标**：CABINET（2025）发现骨转移（50%患者存在）与药物响应无直接关联，而ALP>2.5倍上限正常值（ULN）在NETTER-2（2024）中成为独立预后因子。
4. **症状相关评估**：NETTER-3（进行中）首次将症状（疼痛、消瘦等）纳入高负荷定义，允许研究者根据临床判断补充评估。

#### （二）治疗反应与肿瘤负荷的关联性
1. **生长抑素类似物**：在CLARINET（2014）中，高肝累及组（>25%）PFS改善幅度与低肝累及组（HR 0.34 vs 0.45）相当，但后续开放标签研究显示该组中位PFS骤降至24.1个月，提示可能存在治疗抵抗。
2. **mTOR抑制剂**：RADIANT系列试验（2011-2016）显示， Everolimus在肝转移≥50%患者中仍保持HR 0.35-0.48的疗效优势，但未发现肝负荷与应答率的相关性。
3. **靶向药物**：CABINET（2025）中，无论肝转移体积（92%患者肝转移），Cabozantinib对pan-NETs和ep-NETs均显示显著PFS获益（HR 0.23-0.38），提示多靶点药物可能突破传统负荷限制。
4. **PRRT**：NETTER-1（2017）的177Lu-DOTATATE在肝转移患者（84%）中仍实现HR 0.15的PFS优势，但该组OS改善不显著（HR 0.28），显示治疗反应与生存获益存在分离现象。

#### （三）现存挑战与伦理争议
1. **定义碎片化**：23项III期试验中，仅6项（26%）在方案中明确肿瘤负荷分层标准，17项（74%）仅通过描述性统计提及负荷特征。例如，SEQTOR（2022）虽将肿瘤体积（>99.5mm）作为分层依据，但未在方案中预先定义。
2. **生物标志物整合不足**：现行指南（ENETS 2022）未纳入分子特征（如MEN1、ATRX突变）或液体活检指标（如NETest），导致20%患者因生物标志物不达标被排除在试验外。
3. **伦理困境**：高肿瘤负荷患者（如肝体积>50%）往往伴随快速进展（TGR>10%/月），但将其纳入随机对照试验的对照组可能违反《赫尔辛基宣言》。NETTER-3（2024）通过设置"高负荷组"（允许单器官>4cm或≥2个>2cm病灶），在保证伦理合规的同时，实现了82%入组率，但可能影响结果普适性。
4. **技术方法差异**：功能影像（68Ga-PET）与解剖影像（CT/MRI）在评估肝负荷时的标准差异达30%（平均SUVmax 5.2 vs 6.8），影响跨研究比较。

### 四、标准化建议与实施路径
研究团队提出"四维肿瘤负荷评分系统"（图1），整合以下要素：
1. **解剖学评估**：
- 肝脏体积占比（四分区：≤10%、10-25%、25-50%、>50%）
- 转移灶数量（单器官/多器官/全身扩散）
- 关键器官侵犯（骨/脑/腹膜，采用二进制 flags）
- 病灶直径（>4cm或≥2个>2cm病灶）

2. **功能指标**：
- ALP>2.5ULN（肝转移生物标志物）
- 5-HIAA≥5ULN（功能性肿瘤指标）
- 68Ga-PET SUVmax>5.0（功能性成像阈值）

3. **动态监测**：
- TGR（肿瘤生长速率）≥10%/月（需连续3个月测量）
- 症状进展频率（如每月新发症状）

4. **分子特征**：
- ATRX/DAXX突变状态
- mTOR通路激活水平（通过液体活检）

评分规则：≥2项解剖学标准+1项功能/动态指标=高负荷组。该系统已在IT.A.NET数据库（2024）的1200例样本中验证，C-index达0.82，显著优于单维度评分（p<0.001）。

### 五、临床转化路径
1. **试验设计优化**：
- 预注册阶段明确肿瘤负荷评分标准（如SPINET trial的肝体积阈值）
- 采用分层随机化（stratified randomization）确保亚组均衡
- 引入动态评估（如TGR监测）替代静态基线测量

2. **临床决策支持**：
- 高负荷组（如肝体积>50%+骨转移）推荐靶向治疗+PRRT联合方案
- 中低负荷组优先考虑SA或mTOR抑制剂
- 每月更新负荷评分，允许治疗调整

3. **指南更新建议**：
- 将"四维评分系统"纳入ENETS/AJCC V4.0版分期标准
- 明确区分"治疗性分期"（入组标准）与"预后性分期"（数据分析）
- 建立"高负荷例外通道"（ Exceptional Access Protocol），允许快速通道进入创新疗法

### 六、未来研究方向
1. **真实世界证据（RWE）研究**：利用IT.A.NET数据库的前瞻性数据，建立肿瘤负荷变化与治疗应答的关联模型。
2. **人工智能辅助评估**：开发基于深度学习的影像分析系统，实现肝体积占比的自动化计算（误差<5%）。
3. **伦理框架构建**：制定"风险-获益-公平性"三位一体的伦理审查标准，允许高负荷患者参与对照试验，但需设置疗效补偿机制（如优先获得新疗法）。

该研究首次系统揭示肿瘤负荷定义在III期临床试验中的混乱现状，提出的四维评分系统已获得ESMO技术委员会背书，计划在2026年启动多中心验证试验（NCT05884255）。其核心价值在于将实验室标准（如SUVmax）与临床实践（症状评估）有机结合，为精准分层提供可操作的解决方案。