《Crop Protection》：Antibody-Drug Conjugates in Urothelial, Prostate, and Renal Cell Cancers: A Review of Current and Emerging Therapies
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抗体偶联药物（ADC）在泌尿系统癌症（如膀胱癌、前列腺癌、肾癌）中展现高效低毒特性，通过靶向抗原递送化疗药物并激活ADCC/CDC机制。研究重点包括Nectin-4、Trop-2等抗原表达与疗效关联性，以及联合免疫治疗（如PD-1抑制剂）和双抗策略提升疗效。当前临床进展显示EV、SG等ADC在延长无进展生存期方面优势显著，未来需优化剂量策略和生物标志物指导精准治疗。
作者：安妮·佩雷拉（Anne Perera）、夏美直子（Naoko Atsumi）、安东·赫蒂亚拉奇格·唐（Anton Hettiarachchige Don）、朱塞佩·路易吉·班纳（Giuseppe Luigi Banna）、阿卡什·马尼亚姆（Akash Maniam）
英国朴茨茅斯医院大学NHS信托基金医学肿瘤科，朴茨茅斯，1000 Lakeside North Harbour, Cosham, PO6 3FT
摘要
本文综述了抗体药物偶联物（ADC）在泌尿系统恶性肿瘤中的治疗潜力，重点讨论了其疗效、安全性及未来发展方向。ADC能够将细胞毒性药物精准输送至癌细胞，相比传统疗法显著降低了脱靶毒性。ADC由单克隆抗体（mAb）与细胞毒性载荷结合而成，通过诱导细胞凋亡、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）发挥治疗效果。
本文重点介绍了ADC在尿路上皮癌（UC）、前列腺癌（PC）和肾细胞癌（RCC）中的应用进展。最新研究显示，如Enfortumab Vedotin（EV）、Sacituzumab Govitecan（SG）、Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）和Disitamab Vedotin（DV）等ADC在UC治疗中取得了令人鼓舞的成果，显著提高了响应率和无进展生存期（PFS）。文章还探讨了抗原表达（尤其是Nectin-4和Trop-2）对ADC治疗效果的影响，并分析了ADC与抗PD-L1疗法及双重免疫检查点抑制剂联合使用的疗效与安全性。
在PC领域，针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）、Trop-2和B7-H3的ADC表现出良好的抗肿瘤活性，相关研究正在优化其安全性和疗效监测策略。在RCC研究中，针对ENPP3、CD70和TIM-1的ADC在早期试验中显示出持续疗效，但仍存在剂量限制性毒性等挑战需要进一步研究。
总体而言，本文强调了ADC作为泌尿肿瘤学领域革命性技术的地位，指出了联合治疗策略和生物标志物导向应用在改善治疗效果和扩展治疗选择方面的进展。
引言
泌尿肿瘤学涵盖影响泌尿系统和男性生殖器官的恶性肿瘤。过去二十年里，泌尿系统癌症的治疗手段取得了显著进展（Gurney等人，2023年）。其中，ADC技术在实体瘤治疗方面的突破尤为关键。ADC是一种相对新颖且发展迅速的癌症治疗手段，属于“将药物递送至肿瘤内部”的技术（Sigorski等人，2022年）。ADC由单克隆抗体通过化学连接剂与细胞毒性化疗药物结合而成，这种连接剂可在与目标抗原结合时释放药物。
如图1所示，ADC通过多种机制发挥抗癌作用，包括细胞凋亡、ADCC和CDC。细胞死亡的具体机制取决于所连接的细胞毒性载荷。初步研究表明，某些ADC载荷（如拓扑异构酶I抑制剂）不仅能杀死目标癌细胞，还能影响肿瘤微环境中的邻近细胞，从而增强治疗效果，这种现象称为“旁观者效应”（Giugliano等人，2022年；Ricciuti等人，2021年）。
将ADC与其他治疗手段结合是另一种有前景的应用方向，旨在通过协同效应提升疗效。目前研究正致力于寻找具有协同作用的组合方案，深入理解其生化及分子相互作用。
新兴证据表明ADC还能增强免疫治疗的效果（Nicolò等人，2022年）。这些机制包括诱导免疫源性细胞死亡、促进树突状细胞成熟、增加T淋巴细胞浸润，以及增强免疫记忆和免疫调节蛋白（如PD-L1和MHC）的表达（Fuentes-Antrás等人，2023年）。
通过联合使用不同ADC或开发双特异性ADC，可以进一步提高治疗效果，因为同一癌细胞可能表达多种ADC靶点，从而实现更全面有效的治疗策略（Bosi等人，2023年）。
截至2024年6月，欧洲医学肿瘤学会（ESMO）发布了晚期UC一线治疗的最新临床指南。对于未经治疗的局部晚期尿路上皮癌（laUC）或转移性尿路上皮癌（mUC，IV期），新的标准治疗方案是EV与pembrolizumab（Pem）联合使用（T. Powles等人，2024年）。
本文讨论了ADC在UC、PC和RCC治疗中的重要性，回顾了相关研究和最新进展，评估了ADC作为单药及联合治疗的效果，以及抗原表达对治疗反应的影响。
研究方法
检索与数据呈现方法
我们利用PubMed、Medline和ClinicalTrials.gov等资源，系统检索了关于早期和转移性UC、PC及RCC中ADC的研究。为确保涵盖最新临床进展和批准信息，还参考了FDA公告、ESMO摘要及权威新闻来源。研究内容包括正在进行和已完成的试验，涵盖了ADC作为单药及联合治疗方案的应用。
尿路上皮癌（UC）
在泌尿系统肿瘤中，UC是ADC研究最广泛的类型。常见的靶抗原包括Nectin-4、Trop-2和HER2。据报道，肌肉浸润性UC中Nectin-4的表达率为68.2%（Hoffman-Censits等人，2021年），Trop-2在正常尿路上皮细胞及83%的UC中表达（Faltas等人，2016年），HER2在8.7%的原发性膀胱癌中过表达（Fleischmann等人，2011年）。鉴于这些靶抗原的高表达率，早期研究主要集中在针对Nectin-4的ADC开发上。
前列腺癌（PC）中的ADC
PC是男性最常见的恶性肿瘤（Siegel等人，2018年），其中转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）尤其难以治疗（Leaning等人，2023年）。ADC成为一种有前景的治疗策略，靶向的靶抗原包括Six Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate 1（STEAP1）、Trop-2、前列腺特异性膜抗原（PSMA）和B7-H3（Rosellini等人，2021年）。ADC的疗效通过前列腺特异性抗原（PSA）水平的下降来评估。
肾细胞癌（RCC）中的ADC
RCC占所有恶性肿瘤的3–5%（Siegel等人，2022年），历来对细胞毒性药物具有抗性。然而，鉴于ADC在其他癌症中的成功应用，目前有研究正在评估其在RCC中的潜力。主要靶抗原包括ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 3（ENPP3）、CD70和T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 1（TIM-1）（Sganga等人，2023年）。表4总结了针对RCC的关键ADC研究。
综述
ADC通过将细胞毒性药物直接输送至癌细胞，同时最小化对健康组织的损伤，正在改变泌尿系统癌症的治疗方式。本文综述了ADC在泌尿系统恶性肿瘤中的治疗潜力，重点介绍了临床试验的最新进展、联合治疗策略以及生物标志物在改善治疗效果中的作用。本文的特色在于整合了前沿研究成果，尤其是新兴概念的应用。
未引用的参考文献
（Amgen和CuraGen，无日期；AstraZeneca，2025年；Bardia等人，2021年；Daiichi Sankyo公司，无日期；Galsky等人，2022年；Gilead Sciences公司，2024年；IRCCS San，2025年；Klümper等人，2023年；Klümper等人，2024年；Merck Sharp and Dohme，2025a、2025b、2025c；美国国家癌症研究所，无日期；美国国家癌症研究所，无日期；美国国家生物技术信息中心，无日期；Petrylak等人，2024年；Powles等人，2024年；Powles等人，
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在撰写本文时，作者使用了OpenAI ChatGPT-4-turbo工具以提高文本的可读性和清晰度。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审核和编辑，并对出版物的内容负全责。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
无
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安妮·佩雷拉，朴茨茅斯医院大学NHS信托基金普通医学博士。
