模拟新陈代谢过程：毒效动力学和毒代动力学的演变。引入新的动力学层次

《Computational Toxicology》：Modeling metabolism: Evolution of toxicodynamic and toxicokinetic considerations. Adding a new kinetics layer

代谢模拟的STPRQ框架整合结构特征(S)、代谢转化(T)、反应概率(P)、速率(R)及产物量(Q)，通过回归分析将2D/3D参数与水羟基化/水解动力学关联，利用国际数据库构建预测模型，验证了动力学扩展对代谢预测的增强作用。

　　

A. 查普卡诺夫（A. Chapkanov）| H. 伊万诺娃（H. Ivanova）| G. 波里亚佐娃（G. Poryazova）| I. 托多罗娃（I. Todorova）| T.W. 舒尔茨（T.W. Schultz）| O.G. 梅肯扬（O.G. Mekenyan）

布尔加斯国立大学“阿森·兹拉塔罗夫教授”数学化学实验室，布尔加斯8000，保加利亚

摘要

现代代谢模拟包含五个关键属性，这些属性与典型的数据矩阵相匹配，能够准确预测代谢过程。这些属性包括：1) 母体分子的结构特征（S）；2) 代谢转化，包括单独的转化和标准类型的转化（T）；3) 特定反应发生的概率（P），尤其是在特定结构片段附近存在的情况下；4) 反应速率（R）（例如母体结构的消耗速率）；5) 在给定时间产生的反应产物的数量（Q）。基于热力学的代谢模型还包括STP（状态方程）。在此模型中，先前描述的动力学模型被扩展以包含R和Q属性。具体来说，本文提出了一个概念验证，展示了如何通过回归分析将2D、3D或局部参数与羟基化和水解过程相结合，从而明确模拟代谢动力学。在这种方法中，代谢产物的生成量取决于底物的反应速率及其化学半衰期。

引言

毒效动力学（即危害性）和毒代动力学（即吸收、分布、代谢、排泄；ADME）是预测毒理学的基石。在过去半个世纪里，毒效动力学一直是预测毒理学的主要研究对象。最近的研究表明，毒代动力学在为毒理学预测提供透明且可解释的科学依据方面至关重要。代谢过程无疑是理解体内毒效动力学最重要的ADME参数，尤其是在长期和多剂量测试方案中。表1展示了相关内容。

参与代谢的化学反应被组织成代谢途径。每一步都代表一种酶介导的转化，将一种化学物质以特定方式转化为另一种化学物质。无论通过何种途径，外源性物质的转化过程通常分为三个阶段：首先是氧化、还原、水解和/或水合作用，生成极性更强的类似物（即第一阶段）；其次是与水溶性基团的结合（即第二阶段）；最后往往是进一步的转化，导致物质被排出体外。

第一阶段的反应通常会增加物质的亲电性；由此产生的亲电代谢物可能通过与各种大分子（如核酸和蛋白质）形成加合物而具有毒性。随后，这些代谢物通常通过第二阶段的酶促反应迅速与亲水性基团（如谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、甘油酸和硫酸盐）结合。第二阶段生成的结合物比第一阶段产生的代谢物反应性更低，且更容易从细胞中运输并排出体外。因此，虽然第一阶段反应可能会产生有害的亲电物质，但它们通常在第二阶段被解毒。代谢过程还因物种差异而在不同器官（如肝脏、皮肤）中通过不同的机制进行。

目前，代谢数据分散、不完整或不适用。由于短期内不太可能出现更全面和精确的代谢数据，这些缺陷可能会持续存在，这凸显了改进代谢建模的重要性。预测或模拟代谢的研究表明，理解各种代谢属性可能至关重要（Yordanova等人[1,2]）。如今，我们认为代谢模拟应包含五个关键特征，这些特征与典型的数据矩阵相匹配，从而能够准确预测代谢过程。这些特征包括：1) 母体分子的结构特征（S）；2) 所进行的代谢转化（包括单独的转化和标准类型的转化组（T）；3) 特定反应发生的概率（P），尤其是在特定结构环境中存在特定结构片段的情况下；4) 特定反应发生的速率（R）（例如母体结构的消耗速率）；5) 在给定时间产生的反应产物的数量（Q）。

这五个特征（即STPRQ）构成了精确预测目标化合物代谢过程的数据模型原型。当前的代谢建模范式涵盖了STP方面，并包含了模拟代谢的热力学层面（Mekenyan等人[3]）。在这里，我们探讨了如何将R和Q属性纳入代谢模拟中，以解决动力学层面的问题。简而言之，这涉及明确建模代谢动力学，即根据时间和底物依赖性预测代谢产物的生成量。

本研究旨在展示如何通过模拟代谢动力学（即R和Q）来提高代谢预测的准确性。在这个概念验证中，我们重点关注水解和羟基化这两种典型的转化过程，它们会导致亲电代谢物的生成。为了实现这一目标，我们提出了两个具体目标：1) 发展一种描述代谢物量随时间变化的形式主义；2) 确定代谢图中每个反应的方程式中使用的数值。由于R和Q并非孤立存在，因此也讨论了STPRQ概念的发展历程。

结果与讨论

代谢模拟的演变

QSAR（定量结构-活性关系）建模方法主要有两个支柱：毒效动力学（与危害性评估相关）和毒代动力学（考虑化学物质的潜在代谢激活）。数学化学实验室（LMC）长期以来一直认为，模拟代谢过程对于预测有机物质的命运和毒性至关重要。尽管LMC在代谢模拟方面的发展已经持续了三十多年，但其演变过程可以分为四个阶段（见图1）。

收集的数据和数据预处理

由于缺乏关于个别反应速率的实验数据，研究人员开始收集可用于模拟代谢动力学的替代数据。近年来，国际组织如经合组织（OECD）的（Q）SAR工具箱[18]和欧洲食品安全局（EFSA）的OpenFoodTox数据库[19]建立了包含多种终点数据的综合性公共数据库，这些数据也被用作原始研究报告中信息的来源。

结论

准确模拟代谢过程对于预测对人类健康和环境的影响至关重要。本文描述的STPRQ方法可以被视为开发下一代基于动力学的代谢模拟器的基石。LMC的模拟器旨在复制目标化合物的代谢途径，不对代谢产物的生成设有限制，因此能够基于现有的代谢信息生成所有潜在的代谢产物。

CRediT作者贡献声明

A. 查普卡诺夫（A. Chapkanov）：撰写初稿、方法论制定、概念化。 H. 伊万诺娃（H. Ivanova）：撰写初稿、方法论制定。 G. 波里亚佐娃（G. Poryazova）：数据验证、调查、数据整理。 I. 托多罗娃（I. Todorova）：数据验证、调查、数据整理。 T.W. 舒尔茨（T.W. Schultz）：撰写、审稿与编辑。 O.G. 梅肯扬（O.G. Mekenyan）：撰写、审稿与编辑、项目监督、概念化。