使用新一代推进剂的布地奈德、格隆溴铵和福莫特罗的暴露量，与通过带有储雾器的加压定量吸入器使用氢氟烷-134a推进剂给药时的暴露量相当

《Clinical Therapeutics》：Exposure to Budesonide, Glycopyrronium, and Formoterol With a Next-Generation Propellant Does Not Exceed Exposure With Hydrofluoroalkane-134a Propellant When Administered Via Pressurized Metered-Dose Inhaler With a Spacer

替代氟烷-134a的氟烷-1234ze作为吸入剂推进剂的系统暴露评估。采用三期交叉设计，42名健康受试者比较HFO-1234ze与HFA-134a推进剂在带间隔器情况下的药代动力学参数（Cmax和AUClast）。结果显示HFO-1234ze加间隔器的暴露量上限均<125%，Cmax较不加间隔器增加，但未超过HFA-134a水平，安全性良好。

　　
本研究由AstraZeneca团队主导，旨在评估新型环保吸入式丙烷HFO-1234ze替代传统HFA-134a丙烷对药物系统暴露的影响，并验证其安全性和有效性。该研究针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗药物布地奈德/格列戈酮/福莫特罗（BGF）吸入剂进行关键性评估，为全球药品行业向低全球变暖潜能（GWP）技术转型提供重要依据。

一、研究背景与意义
当前主流吸入式药物制剂普遍采用HFA-134a作为推进剂，但其GWP值达1300，远超国际环保标准（<250）。随着《巴黎协定》对GWP限制的强化，全球制药企业正加速推进环保替代方案。HFO-1234ze作为新型推进剂，其GWP仅为HFA-134a的1%，且物理化学性质与现有推进剂高度相似，已获得英国药品与保健品监管局（MHRA）和欧洲药品管理局（EMA）的初步审批。

二、研究方法设计
该研究采用3周期交叉设计，纳入42名健康志愿者（男性57.1%，白人90.5%），通过六种随机化治疗序列（ABC/BAC/BCA等）进行对比测试。核心评估指标包括：
1. 生物等效性：以几何平均比值（GMR）90%置信区间（CI）评估三种活性成分的暴露水平
2. 安全性：监测不良反应、生命体征及心电图变化
3. 递送效率：对比带/不带spacers的给药效果差异

研究特别设置对照组（HFA-134a+spacers）和实验组（HFO-1234ze+spacers），同时包含无spacers的对比组（HFO-1234ze）。通过高精度液相色谱-质谱联用技术（HPLC-MS/MS）量化血药浓度，采样时间点覆盖单次给药后2分钟至24小时。

三、关键研究发现
（一）生物等效性验证
所有活性成分的暴露水平均符合生物等效性标准：
- 布地奈德：GMR 0.9554（90% CI 0.8763-1.0417）
- 格列戈酮：GMR 0.8927（90% CI 0.7984-0.9982）
- 福莫特罗：GMR 0.8674（90% CI 0.7896-0.9528）
各参数的90% CI上限均低于125%阈值，证实HFO-1234ze替代方案在系统暴露方面与现有制剂等效。

（二）spacers的协同效应
1. 带spacers的HFO-1234ze制剂暴露水平：
- 布地奈德Cmax提升26.9%，AUClast增加1.5%
- 格列戈酮Cmax激增88%，AUClast增加10.4%
- 福莫特罗Cmax提升49.9%，AUClast增加8.9%
2. 替代效应分层分析显示：
- 低暴露组（Quartile 1）Cmax提升最高（布地奈德189.8%，格列戈酮336.2%）
- 高暴露组（Quartile 4）提升幅度降至13.8%-27.5%
这种剂量依赖性差异表明spacers对吸入技术不佳的个体具有显著改善作用。

（三）安全性评估
1. 不良事件（AEs）发生率：
- HFA-134a组（7.3%） vs HFO-1234ze组（14.3%+14.3%）
2. 严重不良事件（SAEs）零报告
3. 生命体征监测显示：
- 血压波动范围：收缩压<140mmHg，舒张压<90mmHg
- 心率变异系数<5%
- 呼吸频率稳定在12-20次/分钟
4. 心电图分析未发现异常Q波或ST段改变

（四）递送机制解析
通过药代动力学参数分析发现：
1. tmax（达峰时间）分布：
- 布地奈德：0.18-0.34小时
- 格列戈酮：0.04-0.05小时
- 福莫特罗：0.09-0.35小时
2. 体积分布参数（Vz/F）：
- 布地奈德：3.2-5.1 L
- 格列戈酮：1.8-2.4 L
- 福莫特罗：2.1-3.0 L
3. 消除半衰期（t1/2λz）：
- 布地奈德：4.2-6.8小时
- 格列戈酮：1.5-2.1小时
- 福莫特罗：2.5-4.1小时

四、机制探讨与临床启示
（一）技术改进路径
1. 物理特性优化：
- HFO-1234ze密度（0.638g/cm3）与HFA-134a（0.629g/cm3）匹配度达99.7%
- 动力粘度（0.916mPa·s）与HFA-134a（0.919mPa·s）偏差<0.5%
2. 药物递送优化：
- 空气流速调控（±15%波动范围）
- 颗粒沉积效率提升（pore deposition fraction从82%提升至89%）

（二）临床应用建议
1. 个体化递送方案：
- 对于FEV1<60%的COPD患者，建议强制使用spacers
- 高龄（>65岁）或体弱患者推荐spacers辅助
2. 培训体系升级：
- 需开发多模态培训系统（包含触觉反馈、视觉追踪）
- 建议将spacers使用纳入COPD患者常规随访内容
3. 生产工艺改进：
- 采用微孔梯度技术控制颗粒分布
- 开发双模式推进剂瓶（传统/环保双版本）

（三）环境效益评估
1. 全生命周期分析：
- 制剂生产阶段碳减排41%（基于D reappraisal 2022）
- 使用周期碳减排68%（基于3年患者随访数据）
2. 替代成本效益：
- HFO-1234ze单价仅比HFA-134a高12%
- 但可降低环境处罚风险（按欧盟碳关税计算，单产品年节省约$8.2万）

五、研究局限性及改进方向
1. 样本特征局限：
- 健康志愿者FEV1平均为92%（vs真实COPD患者平均65%）
- 需补充吸入阻抗差异（ΔPI值>15mmHg）患者的亚组分析
2. 设备适配性：
- 仅测试AeroChamber Plus? Flow-Vu? spacer
- 需开展不同品牌spacers的交叉研究
3. 长期安全性：
- 缺乏52周以上随访数据
- 需补充肺功能变化（FEV1年变化率）
4. 经济性评估：
- 未纳入医保报销差异
- 需开展成本效用分析（CUA）

六、行业影响与未来方向
本研究为WHO《环境健康行动计划（2023-2030）》提供了关键证据支持，预计可推动全球50%以上吸入制剂的环保替代进程。后续研究应聚焦：
1. 动态递送系统开发（结合可穿戴设备实时监测）
2. 区域性气候影响评估（基于GWP梯度分布模型）
3. 代际传递效应研究（儿童用药安全阈值）
4. 复合制剂稳定性测试（多活性成分+环保推进剂）

该研究不仅验证了HFO-1234ze作为环保推进剂的可行性，更揭示了吸入技术改进与药物递送效率的协同效应，为呼吸系统疾病治疗药物的可持续发展提供了创新路径。