《Cardiology Clinics》：Meta-Analysis of Differential Gene Expression in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension
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IPAH的肺组织基因表达分析揭示氧运输、细胞增殖及炎症相关基因差异，提示BMPR2通路及氧化应激可能在IPAH发病中起重要作用。
安迪·P·黄（Andy P. Huang）| 萨拉·沃斯坎普（Sarah Voskamp）| 阿梅内赫·A·埃巴迪（Ameneh A. Ebadi）| 詹妮弗·L·利德尔（Jennifer L. Liedel）| 詹妮弗·S·纳尔逊（Jennifer S. Nelson）| 约瑟夫·库鲁维拉（Joseph Kuruvilla）
中佛罗里达大学医学院；佛罗里达州奥兰多
摘要
背景
特发性肺动脉高压（IPAH）是肺动脉高压的一种亚型，影响儿童和成人。IPAH的总体生存率较低，这突显了了解其发病机制的重要性。我们的目标是识别IPAH患者肺部中差异表达的基因，以揭示其复杂的遗传背景。
方法
我们使用了NCBI基因表达组数据库（Gene Expression Omnibus）的搜索标签分析工具（STARGEO）来筛选样本。研究包括了IPAH患者和健康对照组的肺组织样本。对差异表达的基因（p<0.05，实验对数比率 > |0.05|）进行了荟萃分析，并利用Ingenuity通路分析（IPA）进行了通路分析。
结果
上调基因主要包括HBD、HBB、ZBED1、PPFIBP1、PTPRD和IPCEF1，这些基因参与氧气运输和利用、细胞生长以及平滑肌迁移。下调基因包括BPIFB1、PROK2、NLRP12和CAV2，它们主要调节骨形态发生蛋白信号通路、控制细胞生长和凋亡以及炎症反应。与IPAH相关的最显著通路是心肌肥大信号通路，其中上游调控因子主要为脂多糖（lipopolysaccharide）和ESR1。
结论
与细胞生长、平滑肌迁移和氧化应激反应相关的基因变化可能与IPAH的发病机制有关，可能通过促进不受控制的细胞生长和增殖或炎症失调来实现。未来的研究应验证这些发现。识别表达改变的基因和通路是开发靶向治疗药物的初步步骤。
引言
肺动脉高压（PAH）是一组由于肺小动脉结构重塑导致肺动脉压力升高的综合征。PAH的定义是平均肺动脉压力（PAP）>20 mmHg，同时肺毛细血管楔压（PCWP）≤15 mmHg，肺血管阻力（PVR）≥3 Wood单位（WU），或在儿童中PVRi > 3 WU·m2。PAH进一步分为遗传性PAH（HPAH）、与其他疾病或毒素/药物暴露相关的PAH以及特发性肺动脉高压（IPAH）[1]。IPAH是指没有明确病因的PAH，在这种情况下，至少有一名亲属受影响或存在可识别的基因突变，而HPAH则至少有一名受影响的亲属或可识别的基因突变。现在我们发现，一些IPAH患者的病因是遗传性的，由于外显率差异或新生突变，这些患者后来被重新归类为HPAH[2]。2021年，PAH的年龄标准化患病率为每10万人中有2.28例，估计每10万人因PAH导致的伤残调整寿命（DALYs）为8.24年[3]。尽管出现了针对特定疾病的疗法，但PAH患者的无移植生存率仍然很高，成人1年和3年的生存率分别为91.4%和76.9%[4]。儿童早期发病的PAH通常具有更复杂的临床病程[5]。目前PAH的治疗包括对反应性患者使用血管扩张剂，对于对药物治疗无反应的患者，则可能需要进行侵入性干预，如房间隔造口术、体循环至肺动脉分流术或肺移植[5]。PAH也是全球医疗成本的重要因素，平均每位患者每月的医疗费用在2476美元至11,875美元之间[6]。这些事实强调了进一步了解PAH发病机制和开发更好治疗方法的必要性。
遗传突变已被证实与IPAH和HPAH有关。已知最常见且研究最多的相关基因是骨形态发生蛋白受体2型（BMPR2），它属于转化生长因子β（TGF-β）家族。研究发现，BMPR2突变会导致广泛的代谢功能障碍、糖酵解重编程、铁代谢异常以及雌激素通路的改变，从而促进细胞增殖和抵抗凋亡[7]。针对TGF-β/BMP通路的潜在治疗方法已得到研究，在小鼠模型中恢复骨形态发生蛋白（BMP）信号通路可以抑制肺血管增殖[8]。其他在IPAH中发生改变的基因还包括caveolin-1（CAV1）、T-box转录因子4（TBX4）以及BMPR2下游的信号通路成分，如SMAD1、SMAD4和SMAD9[9]。然而，总体而言，各种基因之间的遗传背景和相互作用尚未得到全面理解。
方法
NCBI基因表达组数据库的搜索标签分析工具（STARGEO）可用于对以往研究中的数百万样本进行二次分析。STARGEO中的所有样本都是公开可用的，并且已去标识化。通过自由文本搜索样本类型、疾病状态或所需属性，可以找到符合特定标准的样本系列。本研究使用的样本是人类肺组织。
搜索结果
本研究共纳入了76个IPAH患者的肺组织样本和69个健康对照组的肺组织样本，这些样本来自5个数据集（GSE15197、GSE48149、GSE53408、GSE113439和GSE117261）。各数据集的详细信息见补充表1。STARGEO的荟萃分析涵盖了超过19,000个基因，其中977个基因符合IPA分析的纳入标准。在这977个基因中，有510个在IPAH患者中上调，467个下调。
基因候选物
上调和下调最多的前10个基因
凋亡、分化和增殖
IPAH与肺动脉内皮细胞过度增殖之间的关联已被广泛认可。在IPAH中起关键作用的基因BMPR2已知能调节内皮细胞的凋亡和增殖[7]。因此，许多在此研究中上调的基因也参与这些过程。上调基因ZBED1被认为在调节细胞周期进展和凋亡的通路中发挥作用，类似于Janus蛋白的作用
结论
利用STARGEO进行的这项分析揭示了与IPAH相关的全面基因组特征，涉及的基因变化主要与细胞周期调控、内皮功能、氧化应激和炎症反应有关。我们的发现强调了IPAH的多方面性质，为理解其发病机制提供了框架，并确定了潜在的分子靶点，为诊断和治疗干预提供了依据。
数据共享声明：
CRediT作者贡献声明
安迪·P·黄（Andy P. Huang）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，项目管理，概念构思。萨拉·沃斯坎普（Sarah Voskamp）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，软件使用，方法学设计，研究实施，数据分析，概念构思。阿梅内赫·A·埃巴迪（Ameneh A. Ebadi）：撰写 – 审稿与编辑，监督。詹妮弗·L·利德尔（Jennifer L. Liedel）：撰写 – 审稿与编辑，监督。詹妮弗·S·纳尔逊（Jennifer S. Nelson）：撰写 – 审稿与编辑，监督，概念构思。
