MICU1有助于维持钙离子（Ca2+）的稳态，并抑制铁死亡（ferroptosis）机制，从而减轻术后认知功能障碍大鼠的脑组织损伤

《Brain Research》：MICU1 promotes Ca2+ homeostasis and curbs ferroptosis to attenuate brain tissue damage in rats with postoperative cognitive dysfunction

术后认知功能障碍（POCD）患者存在钙稳态失调和铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）现象，本研究通过构建POCD大鼠模型，证实MICU1通过调节线粒体钙摄取抑制氧化应激和ferroptosis，改善海马体神经元损伤及认知功能。

　　

周娜|王燕

湖南省衡阳市川湘区解放大道35号，南华大学第二附属医院麻醉科，421000，中国

摘要

目的

术后认知功能障碍（POCD）在麻醉和手术后患者中非常严重。本研究探讨了MICU1如何调节POCD大鼠的Ca²⁺稳态和铁死亡（ferroptosis）的机制。

方法

建立了POCD大鼠模型，并从CA1区域收集海马组织以评估MICU1的表达。将携带Ad-MICU1的慢病毒或铁死亡诱导剂Erasustin注射到POCD大鼠的右侧侧脑室中，随后评估运动功能、学习能力和记忆能力。使用ELISA测量炎症细胞因子。通过Nissl染色、NeuN染色和HE染色观察神经元、海马CA1亚区存活神经元以及神经元的定位。通过ELISA检测大鼠海马CA1区域中的ATP、Ca²⁺、Fe²⁺、MDA、SOD、LPO和GSH的水平。使用流式细胞术测量总ROS水平、线粒体ROS水平和线粒体MPP。使用Seahorse XFe 96分析仪测量线粒体耗氧率。通过Western blot检测铁死亡相关蛋白的水平。

结果

POCD大鼠中的MICU1表达降低。MICU1过表达部分改善了运动功能、学习能力和记忆能力，并减轻了中枢炎症和海马神经元损伤。MICU1维持了Ca²⁺稳态，降低了Ca²⁺、总ROS和线粒体ROS水平，并抑制了铁死亡。Erasustin部分逆转了MICU1过表达对POCD大鼠的有益效果。

结论

MICU1促进Ca²⁺稳态，抑制铁死亡和ROS的产生，并减轻POCD大鼠的脑组织损伤。

引言

术后认知功能障碍（POCD）在老年人中尤为常见，表现为麻醉和手术后患者的认知障碍（Qiu等人，2025年）。这种障碍可能持续数周至数月，影响多个认知领域，包括注意力、记忆、信息处理速度和执行功能（He等人，2024年）。因此，它会影响日常生活活动，降低整体生活质量，并增加死亡率（van Zuylen等人，2021年）。尽管近年来在这一领域进行了大量研究，但POCD的发病机制仍不清楚，这对其预防和药物开发构成了重大障碍（Yang等人，2024年）。因此，阐明POCD的潜在机制对于推进治疗策略至关重要。

线粒体钙摄取1（MICU1）是调节线粒体钙稳态的关键分子（Shi等人，2023年）。在低钙浓度条件下（C[Ca²⁺] < 3 mM），MICU1作为线粒体钙转运蛋白复合体（mtCU）介导的线粒体钙摄取的调节因子，抑制这一过程。相反，在高钙浓度条件下（C[Ca²⁺] > 20 μM），MICU1增强线粒体钙摄取（Li等人，2025b）。对线粒体钙摄取的动态控制使MICU1能够激活参与氧化代谢的钙敏感酶，并防止钙过载，从而避免线粒体和细胞损伤（Hasan等人，2024年）。钙介导的线粒体损伤可引发多种神经系统疾病的认知障碍（Zhang等人，2022年）。有趣的是，MICU1表达的改变可能导致轻度认知缺陷、神经肌肉无力和进行性运动障碍（Zhang等人，2022年）。一项研究表明，Ca²⁺参与了老年小鼠POCD的发病机制（Qiu等人，2020年）。细胞内Ca²⁺稳态的破坏是细胞损伤和认知功能随年龄下降的一个因素（Uryash等人，2024年）。钙过载还与老年POCD大鼠海马神经元的线粒体损伤和神经凋亡有关（Zhang等人，2022年）。因此，我们推测MICU1可能通过调节钙过载在POCD中发挥作用。

铁死亡是一种由铁驱动的细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化和铁积累（Li等人，2023年）。它被认为是POCD的潜在原因之一（Wang等人，2024年）。多项研究表明，通过抑制铁死亡可以缓解POCD（Chen等人，2025年；Li等人，2025a；Li等人，2024b）。铁死亡受多种代谢途径的控制，包括氧化还原和Ca²⁺稳态以及线粒体功能（Stejerean-Todoran等人，2024年）。值得注意的是，多项研究表明MICU1通过调节线粒体钙过载来保护细胞免受铁死亡的影响。例如，依赖于MICU1的线粒体钙摄取以及由此产生的线粒体膜电位（MMP）极化增强了脂质活性氧（ROS）的积累，在冷应激诱导的铁死亡中起核心作用（Nakamura等人，2021年）。硒可以通过调节MICU1介导的线粒体钙过载来减少氯化汞诱导的ROS过量产生，从而抑制铁死亡（Li等人，2024a）。这些发现表明MICU1可能通过调节钙过载来参与POCD的发病机制。因此，本研究旨在阐明MICU1在POCD中的作用及其具体机制。

实验动物

实验动物

从湖南安生美药业（中国长沙）购买了特定无病原体级别的雄性Sprague-Dawley大鼠（24个月大，体重600–700克），动物许可证号为SYXK（湘）2023-0001。大鼠在20°C–25°C和相对湿度50%-60%的环境中饲养，可自由获取标准大鼠饲料和水，光照周期为12小时明暗循环。实验前进行了为期一周的适应期。所有动物实验均经过审查并获得批准。

POCD大鼠中的MICU1表达下调

RT-qPCR和Western blot结果显示，POCD大鼠海马CA1区域的MICU1表达水平在术后第一天显著低于假手术大鼠，并且随时间持续下降，这种下降一直持续到第5天（所有P < 0.01）（图1A-C）。此外，免疫组化分析显示，POCD大鼠中的MICU1表达明显低于假手术大鼠，并且随时间继续下降（所有P < 0.01）（图1D-E）。

讨论

本研究建立了POCD大鼠模型以探讨其背后的机制。研究结果表明，MICU1维持了Ca²⁺稳态，抑制了铁死亡和ROS的产生，从而减轻了POCD大鼠的脑组织损伤。

心脏手术后的POCD大鼠表现出明显的认知和记忆能力下降（Li等人，2022年）。本模型中的大鼠表现出显著的认知障碍，而Ad-MICU1注射可以缓解这种障碍。

出版同意

不适用。

作者贡献

NZ负责整个研究的完整性，并参与了研究设计、数据采集、数据分析、手稿审阅；YW参与了研究概念的提出、智力内容的定义、手稿的准备和编辑；NZ和YW共同参与了文献研究、实验研究及统计分析；所有作者都阅读并批准了最终手稿。

CRediT作者贡献声明

周娜：撰写——初稿、可视化、软件使用、项目管理、方法学、研究实施、数据管理、概念构思。王燕：撰写——审阅与编辑、验证、监督、资源获取、正式分析、概念构思。

伦理批准和参与同意

动物实验获得了南华大学第二附属医院的动物伦理委员会的批准，并严格遵循美国国立卫生研究院的实验室动物护理和使用指南进行。动物实验符合ARRIVE指南（伦理批准编号：HNHTYY20240918LLSH-047-01）。

资助

本研究未收到任何资助。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

不适用。