《Bone》：Expression of proteins secreted by osteocytes in bone biopsies of patients with chronic kidney disease and iron overload, before and after treatment with deferoxamine
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铁过载及去铁氧胺治疗对CKD患者骨代谢和骨细胞蛋白表达的影响。本研究通过骨活检和生化分析，发现去铁氧胺（500mg/周）治疗12个月后显著改善铁代谢指标（血清铁、铁蛋白），抑制骨重塑相关蛋白（DKK-1、PHEX、RAGE）表达，同时促进成骨相关蛋白（DMP-1、E11、CD44）表达，证实其通过调控骨代谢和骨细胞功能改善骨骼健康。
Hanna Karla Andrade Guapyassu Machado | Luciene Machado dos Reis | Lucas Acatauassu Nunes | Ivone B. Oliveira | Cleonice Silva | Wagner V. Dominguez | Rosilene M. Elias | Rosa M. Moysés | Melani Custódio | Vanda Jorgetti
LIM 16 – 肾脏病理生理学实验室，圣保罗大学医学院附属医院（HCFMUSP），巴西圣保罗州圣保罗市
摘要
引言：慢性肾病（CKD）患者可能会出现贫血以及矿物质和骨骼疾病。贫血通常通过重组红细胞生成素和铁补充剂进行治疗，但这可能导致多种器官中铁过载。目前对于铁过载及其对骨骼重塑和成骨细胞相关蛋白表达的影响知之甚少。本研究旨在评估铁过载以及使用铁螯合剂去铁胺（deferoxamine）治疗对骨组织中铁代谢参数及成骨细胞蛋白表达的影响。
方法：本研究是一项观察性研究，对象为患有CKD并伴有铁过载的患者，这些患者接受了骨活检并接受了去铁胺治疗。研究内容包括生化分析、组织形态测量和免疫组化分析，并将结果与对照组进行了比较。
结果：去铁胺治疗降低了所有铁代谢参数，减少了钙含量，增加了碱性磷酸酶水平，并降低了（完整型和C端型）成纤维细胞生长因子23的水平。治疗后，骨小梁分离程度增加，而成骨细胞表面面积减少。去铁胺治疗还增加了DMP-1的表达，同时降低了参与骨骼重塑和氧化应激的DKK-1、PHEX和RAGE蛋白的表达。与正常骨组织中的表达相比，去铁胺治疗后成骨细胞中参与树突形成和细胞骨架构建的蛋白质（如E11和CD44）的表达也有所增加。
结论：在患有CKD和铁过载的患者中，去铁胺治疗能够调节骨骼重塑过程及成骨细胞蛋白的表达，这些蛋白在该过程中也起着重要作用。
引言
慢性肾病（CKD）是全球最常见的疾病之一。这一现象主要是由于人口老龄化以及糖尿病、高血压或两者兼有的患者数量呈指数级增长所致[1]。
已知CKD与多种并发症相关，其中包括贫血，而贫血的病因较为复杂。肾功能逐渐丧失会导致红细胞生成素生成不足和铁缺乏，这可能是由于炎症因子增加以及尿毒症毒素积累干扰了红细胞生成素的生成和铁的肠道吸收[2]。
铁是人体必需的矿物质，参与氧气运输、能量代谢和DNA合成等关键生理过程。对于CKD患者，贫血主要通过铁补充剂和重组红细胞生成素进行治疗。然而，铁补充剂的使用需谨慎，因为过量铁可能增加患者的发病率和死亡率[3,4]。
关于铁过载对骨组织影响的研究主要针对地中海贫血、血色素沉着症患者或同时患有这两种疾病的患者。这些研究表明，铁过载会导致骨密度（BMD）下降、骨吸收增加以及骨矿化缺陷[5,6]。然而，一些评估CKD患者铁过载影响的临床研究得出了相互矛盾的结果，部分研究发现了骨矿化缺陷，而最近一项针对骨髓中存在大量铁沉积的患者的研究则未观察到骨骼重塑的变化[4],[7],[8],[9],[10]。
体外研究表明，铁过量会促进成骨细胞凋亡，抑制其生长，并改变羟基磷灰石晶体的质量，同时损害成骨细胞的功能[11],[12],[13]。
无论病因如何，铁过载的患者都需要接受螯合剂治疗，因为人体无法自行清除多余的铁，其中最常用的螯合剂就是去铁胺（DFO）。
目前对于铁（尤其是铁过载）在骨骼重塑中的作用、成骨细胞蛋白表达中的影响，以及去铁胺治疗对CKD患者骨组织的影响知之甚少[14]。很少有研究评估铁过载和去铁胺治疗对CKD患者的影响[7]。同样，关于成骨细胞在骨骼重塑调节中的作用及其蛋白表达的研究也较为有限，尤其是针对非CKD患者的骨活检样本[15],[16],[17],[18]。
本研究的目的是评估铁过载在CKD患者中的影响，包括其对铁代谢生化参数、骨骼重塑以及成骨细胞蛋白表达的影响，并比较接受去铁胺治疗12个月前后的CKD患者指标与健康对照组指标。
患者与方法
本研究是在先前研究的基础上进行的扩展，该研究评估了接受500毫克/周剂量去铁胺静脉注射治疗12个月的CKD和铁过载患者[7]。该研究获得了巴西圣保罗大学医学院附属医院伦理委员会的批准（批准编号：61597616.0.0000.0068）。所有参与患者均签署了书面知情同意书。
结果
表1列出了研究中患者的临床和人口统计学特征。平均年龄为57岁。在18名患者中，12名为男性（66.7%），6名为女性，9名为白人（50.0%）。最常见的CKD病因是糖尿病（7名患者，38.9%），平均透析时间为45.4个月。在纳入研究之前，这些患者已接受氢氧化铁蔗糖复合物形式的铁补充治疗。
讨论
据我们所知，这是首项揭示CKD且铁过载患者在接受去铁胺治疗一年后成骨细胞蛋白表达发生变化的研究，并且这些变化与生化指标和组织形态测量结果相关，并与对照组进行了比较。
即使在接受短期透析治疗的情况下，研究中的患者仍表现出较高的血清铁水平、铁蛋白和转铁蛋白水平。
结论
每周500毫克剂量的去铁胺治疗12个月似乎能够改善所有铁代谢指标，且无需额外补充铁或增加红细胞生成素剂量即可纠正贫血，同时没有出现副作用。研究样本中的生化变化表明，常规使用的药物能够有效控制铁代谢异常。PTH水平的升高可能与Tb.Sp.（可能是指某种特定指标）的增加有关。
作者贡献声明
Hanna Karla Andrade Guapyassu Machado： 文章撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、研究实施、数据整理、概念构建。
Luciene Machado dos Reis： 文章撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据整理。
Lucas Acatauassu Nunes： 文章撰写、审稿与编辑、研究实施、概念构建。
Ivone B. Oliveira： 方法学设计、数据分析。
Cleonice Silva： 数据可视化、方法学设计、数据整理。
致谢
本研究得到了圣保罗州研究基金会（FAPESP，资助编号：2020/13332-5）的支持。部分研究结果在2022年美国佛罗里达州举行的肾脏周会议上进行了展示。作者感谢Rosimeire A.B. Costa提供的技术支持。
