SLC6A6基因变异导致牛磺酸转运障碍的患者中出现的早发性视网膜病变

《JAMA Ophthalmology》：Early-Onset Retinopathy in Patients With Variants in SLC6A6 Leading to Impaired Taurine Transport

双等位SLC6A6基因突变导致早期视网膜变性，功能研究证实转运功能缺失与血浆牛磺酸水平降低相关，提示补充疗法可能有效。

　　

关键点

问题　　新发现的SLC6A6双等位基因变异是否证实了该基因与视网膜退化之间的关联，并扩展了该疾病的遗传和临床谱系？

研究结果　　在这项队列研究中，调查了来自4个无亲缘关系家庭的7名患者和10名未受影响的个体，这些家庭患有Leber先天性黑蒙/早发性视网膜营养不良。研究结果表明，所有患者的临床表型均是由于SLC6A6基因中的双等位致病变异所致，该基因编码牛磺酸转运蛋白TauT。

意义　　本研究表明，TauT功能受损与牛磺酸转运障碍及早发性视网膜退化有关。

摘要

重要性　　遗传性视网膜营养不良是一组可能导致进行性视力丧失的疾病。深入了解其分子遗传学对于准确诊断或开发针对性治疗方法至关重要。

目的　　识别SLC6A6基因（编码TauT，即牛磺酸的主要转运蛋白）中的致病变异，并评估这些变异在具有不同种族背景的患者中遗传性早发性视网膜营养不良（EORD）的分子发病机制中的作用。

研究设计、地点和参与者　　这是一项回顾性、多中心观察性研究，于2019年6月至2025年3月期间进行，涉及来自巴基斯坦、意大利、美国和法国的7名患者和10名未受影响的个体。

暴露因素　　EORD患者中存在的SLC6A6致病变异。

主要结果和测量指标　　研究分析了Leber先天性黑蒙（LCA）和EORD患者中SLC6A6致病变异的遗传、临床和功能表现。所有患者均接受了标准临床检查，包括视力测试、全视野电视网膜图检查以及多模态视网膜成像，随后测量了空腹血浆牛磺酸水平。还在人胚胎肾（HEK）-293细胞及患者来源的成纤维细胞中进行了体外和离体牛磺酸转运及膜转运实验。

结果　　所有7名患者均表现为LCA/EORD，部分患者伴有眼外症状。遗传分析显示，所有患者的SLC6A6基因均为纯合致病变异，而未受影响的亲属则为杂合携带者。家庭1和家庭2携带的变异分别为p.(Thr249Ile)和p.(Ala294Thr)，家庭3和家庭4分别携带截短变异（外显子11缺失和p.(Thr113Ter)。功能研究表明，这两种错义变异均会导致HEK-293细胞和患者来源的成纤维细胞中牛磺酸转运完全丧失。此外，无论考虑哪种变异，患者的血浆牛磺酸水平均低于杂合携带者和健康对照组（均值差异分别为?31.7 μmol/L；95%置信区间：?42.7至?20.8；P?P?

结论和相关性　　这些发现证实并扩展了SLC6A6双等位基因变异在LCA/EORD中的作用，这些变异与牛磺酸转运障碍相关。研究提示，被诊断为SLC6A6相关LCA/EORD的患者可能是口服牛磺酸补充治疗的候选对象。