针对BRAF突变胃肠道肿瘤的个性化治疗

《ASCO Daily News》：Personalizing Treatment of BRAF-Mutant Gastrointestinal Tumors

BRAF V600E突变与结直肠癌及非结直肠癌胃肠肿瘤靶向治疗进展分析。BRAF V600E突变常见于结直肠癌和胆管癌等胃肠肿瘤，传统化疗效果差。达拉非尼联合曲美替尼在非结直肠癌胃肠肿瘤中显示53%-67%的客观缓解率及中位无进展生存期达7.5-9.2个月。结直肠癌领域，恩科替尼联合西妥昔单抗和FOLFOX化疗方案在复发患者中实现中位生存期30.3个月，较标准化疗提升一倍。耐药机制研究显示MAPK通路二次激活是主要耐药原因。未来方向包括联合免疫治疗、BRAF降解剂开发及一线治疗策略优化。

　　

关键点：

• 总体而言，BRAF^V600E突变与预后不良和对标准化疗反应差有关。
• 在非结直肠胃肠道（GI）肿瘤中，ROAR试验表明，对于携带BRAF突变的患者，使用达拉菲尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）具有治疗效果。
• 在结直肠癌中，BREAKWATER三期试验确立了新的治疗标准，该组合（达拉菲尼、西妥昔单抗和FOLFOX）显著提高了患者的总生存期（OS）。

BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其突变可导致MAPK通路持续激活。BRAF突变常见于多种肿瘤类型，尤其是V600E（I类）变异体，这种变异会促进肿瘤增殖和转移。在BRAF突变中，V600E是最常见的类型。在GI癌症中，BRAF^V600E突变占转移性结直肠癌（mCRC）和小肠癌的12%，胆管癌的5%至7%（几乎全部为肝内胆管癌），以及胃癌、食管癌、神经内分泌癌和壶腹癌的0%至3%。

在非结直肠GI癌症中，由于这类癌症的发病率较低，目前尚无针对其的III期临床试验来评估靶向治疗的效果。然而，ROAR试验评估了达拉菲尼（BRAF抑制剂）与曲美替尼（MEK抑制剂）联合使用的安全性和有效性，研究对象包括胆道癌和小肠腺癌患者。结果显示，这种组合的响应率为53%，无进展生存期分别为7.5个月和9.2个月，总生存期分别为13.5个月和21.8个月。这一令人鼓舞的结果表明，对于携带BRAF^V600E突变的晚期罕见癌症患者，这种组合可能是一个有前景的治疗选择。

BRAF突变在转移性结直肠癌中的作用

BRAF^V600E突变定义了一类具有特定分子特征的转移性结直肠癌（mCRC）亚群。这类癌症患者的生存期较短，对标准化疗的反应较差，且在右侧肿瘤、高级别肿瘤、女性患者以及70岁以上老年患者中更为常见。高达30%的这类肿瘤存在微卫星不稳定性（MSI），主要是由于MLH1启动子区域的高甲基化所致。在靶向治疗出现之前，这类患者的平均生存期约为12个月。

个性化治疗的发展

提高抗肿瘤效果的首批尝试来自多项试验的亚组分析，这些分析发现，在化疗基础上加入抗VEGF药物时，BRAF突变肿瘤表现出强烈的响应。后续的研究表明，单用BRAF抑制剂效果不佳，原因是BRAF抑制后生长因子受体激活了负反馈机制。因此，早期临床试验将BRAF抑制剂与抗EGFR药物联合使用（有时还会加入第三种药物，如PI3K/AKT或MEK/ERK信号通路抑制剂），从而改善了治疗效果和生存期。

BRAF抑制剂研究的最终成果是BEACON CRC三期随机试验，该试验证明，在经前期治疗无效的患者中，使用恩科拉芬尼（encorafenib）联合西妥昔单抗优于伊立替康（irinotecan）化疗（中位生存期分别为9.3个月和5.9个月），从而为这类患者确立了新的治疗标准。BEACON CRC试验的生物标志物分析还显示，多达63%的肿瘤出现了MAPK通路的获得性突变或扩增（主要是KRAS、NRAS、MPA2K1、MET、BRAF、IGFR1或RAS等基因的突变或扩增）。

同时，配对肿瘤活检数据表明，BRAF抑制剂治疗可增加T细胞数量和细胞毒性T细胞的比例，使肿瘤微环境从“冷”型转变为“热”型。SWOG-2107试验评估了恩科拉芬尼、西妥昔单抗和尼伏鲁单抗（nivolumab）联合使用的效果，结果显示无进展生存期和中位生存期分别为7.4个月和22个月。转录组分析显示，无反应肿瘤具有更强的补体激活特征，而响应肿瘤则表现出较高的IFN-γ水平。目前正在进行的新策略包括重新使用BRAF抑制剂以及开发新的药物（如BRAF降解剂）。

将精准医疗推向一线治疗

尽管基于恩科拉芬尼的联合治疗方案初期效果良好，但所有患者最终都会复发。因此，考虑到其在难治性患者中的疗效，恩科拉芬尼联合西妥昔单抗与化疗一线治疗的方案也得到了研究。肿瘤异种移植模型的分析显示，化疗组肿瘤表现出上皮-间质转化（EMT）和MAPK通路激活，而恩科拉芬尼联合西妥昔单抗组则抑制了MAPK信号通路。相比之下，化疗联合恩科拉芬尼和西妥昔单抗能同时抑制EMT和MAPK信号通路，这为BREAKWATER试验的开展奠定了基础，该试验比较了这两种组合与单独化疗的效果。

实验组患者的死亡风险几乎减半，响应率为65.7%，而标准化疗组的响应率为37.4%。实验组的中位生存期长达30.3个月，而标准化疗组仅为15.1个月。这些结果对携带BRAF突变的结直肠癌患者来说意义重大。

根据KEYNOTE-177和CheckMate-8HW试验的结果，对于携带BRAF突变和MSI的肿瘤，免疫检查点抑制剂是首选的一线治疗手段。SEAMARK试验（NCT05217446）正在评估帕博利珠单抗（pembrolizumab）与恩科拉芬尼和/或西妥昔单抗联合使用的一线治疗效果。

结论

通过持续开展临床试验，我们能够识别肿瘤的初始和获得性耐药机制，发现可靠的生物标志物，并开发出有效的联合治疗方案，以实现长期疗效。在非结直肠GI癌症中，达拉菲尼和曲美替尼联合使用显示出较高的响应率和持久效果。在结直肠癌中，BREAKWATER试验的结果突显了BRAF^V600E抑制剂的变革潜力，尤其是作为一线治疗手段，特别是对于微卫星稳定的肿瘤。MSI阳性且携带BRAF突变的肿瘤，可以考虑联合使用抗PD-1药物。在难治性患者中，重新使用BRAF抑制剂或联合抗PD-1/抗VEGF药物是值得探索的新治疗策略。

随着BRAF突变GI肿瘤治疗领域的不断发展，整合分子生物学机制、预后和预测性生物标志物以及临床结果，将有助于设计出更有效、更持久和更个性化的治疗方案。