治疗患有肝癌和Child-Pugh B级肝硬化或具有其他不利特征的患者：我们拥有相关数据吗？

《ASCO Daily News》：Treating Patients With Liver Cancer and Child-Pugh B Cirrhosis or Less Favorable Features: Do We Have the Data?

肝细胞癌（HCC）患者Child-Pugh B级及不良预后特征（门静脉血栓、ECOG PS 2）的系统治疗需求未满足。nivolumab单药治疗显示12%客观缓解率及7.6个月中位生存期，但51%患者出现治疗相关不良反应。IMbrave150研究证实atezolizumab联合bevacizumab可获40%ORR及15个月OS，但需注意门脉高压相关出血风险。SIERRA试验显示tremelimumab联合durvalumab在Child-Pugh B7-B8患者中安全，高剂量类固醇需求低（11%），4.5%严重不良事件（含2例死亡），需进一步观察生存数据。未来需扩大临床试验纳入标准以覆盖更多高危患者。

　　

关键点：

• 对于肝功能受损或具有不利预后特征（如主门静脉血栓形成（Vp4）或体力状态不佳（PS）的肝细胞癌（HCC）患者，目前仍缺乏系统性的治疗方法。
• 最新研究表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）对Child-Pugh B级肝硬化的患者有效，其总体生存期（OS）在8到15个月之间。
• SIERRA临床试验最近报告了tremelimumab和durvalumab联合疗法（STRIDE）在Child-Pugh B7-B8级、ECOG PS评分为2或主门静脉血栓形成的患者中的安全性。

在过去5年里，系统性治疗在HCC的管理方面取得了显著进展。传统的临床试验主要针对肝功能正常（即Child-Pugh A级）以及ECOG PS评分为0或1的患者进行。由于担心肿瘤的侵袭性，Vp4患者常常被排除在临床试验之外。然而，据估计，20%至40%的患者具有上述不良预后特征，这表明开发针对这些患者的治疗方法存在巨大需求。^1,2 本文总结了目前针对这些患者的系统性治疗的最新研究进展。

Child-Pugh B级肝硬化的系统性单药治疗

在索拉非尼时代，GIDEON观察性研究显示，Child-Pugh A级（1,968名患者）和Child-Pugh B级肝硬化（666名患者）患者的总体生存期分别为13.6个月和5.2个月。^3-8 随后的一项包含30项研究（8,678名患者）的荟萃分析显示，Child-Pugh B级肝硬化患者的生存期较Child-Pugh A级患者短，为4.6个月。⁹

nivolumab是一种抗PD-1免疫检查点抑制剂，在CheckMate-040研究的第一/第二阶段第5队列中进行了研究，该队列包括49名Child-Pugh B7-B8级肝硬化和晚期HCC患者（其中25名未接受过索拉非尼治疗，24名接受过索拉非尼治疗），这些患者接受了nivolumab治疗，并对其安全性和有效性进行了监测。⁴ 在整个研究人群中，6名患者（12%）达到了客观缓解，中位生存期为7.6个月（表）。值得注意的是，25名患者（51%）出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中高级别TRAEs包括转氨酶升高（2例；4%）、淀粉酶升高（2例；4%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（2例；4%）。只有2名患者（4%）因TRAEs而停止了nivolumab治疗。

现代联合疗法的临床数据

在初步证实nivolumab的有效性和安全性后，研究人员开始评估包含ICIs的联合疗法，以改善具有不利预后特征患者的疗效。基于III期IMbrave150研究，atezolizumab和bevacizumab联合疗法成为首个被批准用于晚期HCC的免疫疗法组合，但尚未在Child-Pugh B级肝硬化患者中进行大规模前瞻性研究。¹⁰ 来自亚洲和欧洲的小型回顾性研究表明，atezolizumab和bevacizumab在该人群中是可行的，其客观缓解率（ORR）（根据RECIST标准）为10%至20%，中位无进展生存期为3个月，生存期为7个月（表）。^5,6 这些数据与nivolumab单药治疗的结果相似。然而，在Child-Pugh B级肝硬化患者中，30%至40%的患者出现了≥3级的TRAEs，其中10%至16%的患者出现了高级别胃肠道出血。^5,6 这可能是因为Child-Pugh B级肝硬化患者容易出现门静脉高压，使用bevacizumab时存在食管静脉曲张出血的风险。

最近，日本的一项多中心、前瞻性、二期研究CHALLENGE提供了关于atezolizumab和bevacizumab在Child-Pugh B7-B8级肝硬化患者中的安全性和有效性的额外见解。⁷ 该研究招募了31名晚期HCC患者，结果显示客观缓解率为40%（根据RECIST标准）。中位无进展生存期和生存期分别约为8个月和15个月。7名患者（23.3%）出现了≥3级的肝脏相关不良事件（AEs），2名患者（6.5%）出现了高级别食管静脉曲张出血（表）。KIRROS是一项在美国进行的研究，目前正在招募Child-Pugh B7-B8级肝硬化患者，评估atezolumab（单独使用或与bevacizumab联合使用）的安全性和有效性（NCT06096779）。其结果可能有助于判断CHALLENGE研究的发现是否适用于非日本人群。

STRIDE（单用tremelimumab，定期使用durvalumab）是基于III期HIMALAYA研究批准的另一种用于晚期HCC的免疫疗法。^11,12 由于STRIDE不包含抗VEGF治疗，因此对于因门静脉高压而出血风险较高的Child-Pugh B级肝硬化患者来说，它比atezolizumab–bevacizumab更具优势。SIERRA是一项IIIb期、单臂、开放标签的国际研究，旨在评估STRIDE作为具有不利预后特征患者的一线治疗的安全性和有效性。研究纳入了Child-Pugh B7-B8级、ECOG PS评分为0至1的患者，Child-Pugh A级、ECOG PS评分为2的患者，以及Child-Pugh A级、ECOG PS评分为0至1且伴有慢性门静脉血栓形成的患者。⁸ 主要评估终点是≥3级可能相关的不良事件（PRAEs）的发生率和客观缓解率（ORR）。

最近对98名患者进行的安全性分析显示，19.4%的患者出现了≥3级的PRAEs，这与HIMALAYA研究中报告的≥3级TRAEs的比例相当。⁸ 48名患者（49%）出现了肝脏相关不良事件。需要使用高剂量类固醇的PRAEs发生率为11%，导致治疗中断的PRAEs发生率为4.1%，导致死亡的PRAEs发生率为2%。在Child-Pugh B7-B8级肝硬化患者（35名）中，≥3级PRAEs的发生率与整个研究人群相似，为17.1%，肝脏相关不良事件的发生率为15%（43%）。需要使用高剂量类固醇的PRAEs发生率为0%，导致治疗中断的PRAEs发生率为2.9%，导致死亡的PRAEs发生率为0%。这些结果表明，在Child-Pugh B级肝硬化患者中添加一种抗CTLA-4药物相对安全。在PS评分为2（44名）或Vp4（19名）的患者中，分别有9名（20.5%）和5名（26.3%）患者出现了高级别PRAEs。ECOG PS评分为2的患者中有2名（4.5%）患者因PRAEs而死亡，而Vp4患者中无此类情况。这些发现强调了STRIDE在这些具有不利预后特征患者中的安全性。我们期待未来能尽快公布其生存数据。

结论

基于ICIs的疗法在治疗具有肝功能受损或不利临床特征的患者方面显示出潜力。SIERRA的最新安全性数据表明，STRIDE疗法对这些患者来说是安全的选择。未来的临床试验应考虑扩大纳入标准，以增加这些患者群体的代表性。

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