克服疗效障碍：提高采用T细胞疗法治疗实体瘤的成功率

《ASCO Daily News》：Overcoming Barriers to Efficacy: Enhancing Adoptive T-Cell Therapy Success in Solid Tumors

过继性T细胞疗法（TIL、TCR、CAR-T）在实体瘤治疗中取得进展，FDA批准两项新疗法用于黑色素瘤和滑膜肉瘤，但面临肿瘤微环境抑制、抗原异质性、 manufacturing复杂等问题，通过优化CAR设计、联合疗法（如mRNA疫苗）、基因编辑（CRISPR）及纳米递送系统等策略提升疗效，未来需整合合成生物学、精准医学克服实体瘤治疗瓶颈。

　　

关键点：

• 过继性T细胞疗法（肿瘤浸润淋巴细胞[TIL]、T细胞受体[TCR]和嵌合抗原受体[CAR] T细胞）正在重塑实体瘤的治疗方式，美国食品药品监督管理局（FDA）的最新批准进一步凸显了这一进展。
• 较差的迁移能力、有限的浸润以及免疫抑制性微环境仍然是疗效的主要障碍；此外，生产复杂性、患者选择和解剖结构限制了这些疗法的广泛临床应用。抗原的异质性、丢失以及逃逸机制也削弱了实体瘤中的持久疗效。
• 在CAR设计、基因编辑和联合治疗策略方面的进展为克服现有局限提供了希望。

过继性T细胞疗法是一种免疫治疗策略，其中具有抗肿瘤活性的T淋巴细胞在体外被分离、扩增和/或进行基因改造后重新注入体内以消灭癌细胞。主要类型包括TIL疗法、TCR工程化T细胞和CAR T细胞。^1-3 在实体瘤中，TIL疗法涉及从切除的肿瘤组织中提取淋巴细胞，在体外扩增后，在淋巴细胞耗竭后再重新注入体内，已被证明对黑色素瘤等免疫原性癌症有效，尤其是在这些癌症对检查点抑制剂产生耐药性的情况下。^2,4 TCR工程化T细胞被改造为能够识别由HLA分子呈递的肿瘤相关抗原的受体，从而扩大了其在滑膜肉瘤等恶性肿瘤中的应用范围。^5,6 相比之下，CAR T细胞使用合成受体来独立识别表面抗原，这种策略在血液系统癌症中取得了成功，但在实体瘤中仍受到抗原异质性和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的挑战。¹

当前的临床应用证据

过继性T细胞疗法正在开始改变某些实体瘤的治疗格局，2024年的两项重要FDA批准进一步证明了其临床潜力。Lifileucel是一种自体TIL疗法，基于之前治疗过的患者中31%的客观缓解率和36.5个月的 median response duration（中位缓解持续时间），获得了加速批准用于治疗晚期黑色素瘤。^4,7 Afamitresgene autoleucel是一种针对MAGE-A4的TCR工程化疗法，基于SPEARHEAD-1试验获得批准，该试验显示客观缓解率为39%，中位生存期为16.9个月。^5,8 除了这些里程碑式进展外，早期阶段的研究也揭示了希望与持续存在的障碍，包括在黑色素瘤和宫颈癌中进行的TIL疗法研究；在肉瘤和脂肪肉瘤中进行的TCR疗法研究；以及在胃肠道癌、脑癌和前列腺癌中进行的CAR T细胞疗法研究。^9,10 将CAR T细胞疗法与信使RNA（mRNA）疫苗疗法结合是一种新兴策略，在一项早期研究中显示出高达57%的缓解率。¹¹ 尽管CAR T细胞尚未在实体瘤中获得监管批准，但围绕抗原发现、安全性优化和疗效持久性的持续研究正在推动该领域的发展。^12,13

存在的障碍

过继性T细胞疗法在实体瘤中的有限疗效是由生物学和技术方面的多种障碍共同导致的。一个核心问题是T细胞的迁移和浸润能力较差，只有少数转移的T细胞能够成功到达肿瘤部位，而异常的血管结构和致密的基质组织会阻碍进一步渗透和直接接触肿瘤。^9,14

即使T细胞到达肿瘤部位，免疫抑制性的肿瘤微环境也会构成巨大障碍。可溶性抑制因子、负向检查点信号通路以及抑制性免疫细胞群体会促使T细胞耗竭，尤其是CAR T细胞更容易受到这些因素的影响。10,15

对过继性T细胞疗法的二次耐药性也是实现持久疗效的主要障碍。尽管具体机制尚未完全明确，但最新研究表明肿瘤本身和微环境因素在其中起重要作用。^16,17 HLA-A的丢失或抗原呈递机制的缺陷会促进肿瘤细胞的免疫逃逸，而TME中的巨噬细胞相关基因和干扰素刺激基因特征与较差的疗效相关。在滑膜肉瘤中，无反应患者的特征表现为巨噬细胞富集和干扰素驱动的免疫环境，这强调了抑制性髓系细胞在介导二次耐药性中的作用。需要进一步的研究来全面理解二次耐药性的机制，以提高T细胞疗法的疗效持久性。

另一个主要障碍是抗原靶向问题。大多数实体瘤缺乏均匀且特异于肿瘤的抗原，导致抗原异质性，这使得受体设计变得复杂，并促进肿瘤细胞的免疫逃逸。抗原丢失、耐药机制以及克隆多样性使得肿瘤细胞能够在初始治疗后复发。^3,18-20

实际应用中的其他限制还包括生产复杂性、患者选择要求、淋巴细胞耗竭的需求以及可用于扩增的TIL数量的不稳定性。¹⁵ 此外，代谢限制和解剖结构障碍（尤其是在中枢神经系统内）也限制了药物在肿瘤内的递送和作用效果。^21,22

这些多重挑战凸显了改进细胞工程、发现新抗原以及克服恶劣肿瘤微环境策略的必要性。

克服障碍

一个关键方向是重新设计CAR结构，以更好地适应实体瘤的需求。新一代CAR包括双靶点和强化型设计，提高了对抗原异质性的抵抗力，并提供了额外的刺激信号以维持疗效。²³ 诸如Coupled CAR等技术能够促进快速扩增和更好的肿瘤浸润，而合成共受体和嵌合共刺激分子则用于精细调节激活过程并增强疗效持久性。^24,25

同时，检查点工程作为一种强大策略正在兴起，可以通过将T细胞疗法与检查点抑制剂结合或直接改造细胞以抵抗检查点信号通路和耗竭效应来实现。26,27

先进的基因编辑技术（尤其是CRISPR-Cas9）正在加速这些发展，使得精确的基因改造成为可能，从而增强肿瘤浸润、破坏抑制性通路并赋予额外的效应功能。^27,28

TME调节技术也在快速发展，方法包括改造分泌细胞因子的T细胞或表达趋化因子受体的T细胞，以及开发如CD8α:MyD88这样的合成受体来放大效应反应。19,25 基于纳米粒子的递送系统、表面工程和微针平台正在扩展克服解剖和代谢障碍的工具箱，特别是在中枢神经系统等复杂部位。22

联合治疗策略是另一个研究方向，这表明单一疗法在复杂实体瘤中往往难以取得理想效果。低剂量放射疗法可以促进抗原释放和免疫细胞浸润，而检查点抑制剂可以防止T细胞耗竭并维持效应功能。^9,26

细菌佐剂、代谢调节剂和纳米药物-T细胞偶联物正在被研究作为增强疗效持久性的辅助工具。29,30 mRNA疫苗与过继性T细胞疗法的结合可以通过解决抗原异质性、免疫逃逸和免疫抑制性微环境问题来增强抗肿瘤免疫。31 这些策略的共同点在于，同时针对多个障碍的协同干预更有可能带来持久的临床疗效。

除了生物工程外，平台创新也在改变生产方式和可扩展性。诱导多能干细胞衍生的CAR T平台和基于mRNA的CAR T平台有望提供更安全、更易于使用的“即用型”产品。²³

其他免疫效应器（如γδ T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞）正在被探索，以克服传统αβ T细胞的局限性，并利用其在组织趋向性和杀伤肿瘤方面的天然优势。32 个性化治疗也在逐渐受到关注，治疗方法越来越根据肿瘤类型、解剖位置和患者的耐药机制进行定制。

未来发展方向

未来，合成生物学、生物材料和精准基因编辑的结合将为克服实体瘤的顽固障碍提供有力途径（见表）。该领域正朝着将先进工程技术与合理联合疗法相结合的方向发展，这一过程受到肿瘤生物学组学研究的指导。成功不仅取决于技术创新，还取决于精心设计的临床试验，需要在疗效和安全性之间取得平衡。最终，从实体瘤T细胞工程中获得的经验可能会扩展到其他治疗方式，从而扩大细胞免疫疗法的应用范围，实现对多种癌症的持久控制。