严重精神疾病患者心血管代谢结局的药物干预：一项综合性伞状评价

《The British Journal of Psychiatry》：Pharmacological interventions to manage cardiometabolic outcomes in adults with severe mental illness: umbrella review

本刊推荐：为应对严重精神疾病(SMI)患者显著的心血管代谢风险及预期寿命缩短问题，研究人员开展了此项伞状评价，系统综述了药物干预对成人SMI患者心血管代谢结局的影响。结果显示，二甲双胍(Metformin)在预防和治疗体重增加、血脂异常及血糖异常方面证据最强；GLP-1受体激动剂和托吡酯(Topiramate)对体重管理有效。该研究强调了在非药物干预不足时，药物干预的重要性，并为未来制定针对性临床指南提供了关键证据。

　　

在精神健康领域，一个长期存在却未被充分重视的严峻事实是：患有严重精神疾病（SMI），如精神分裂症、双相情感障碍等的人群，其预期寿命显著短于普通人群，而心血管代谢疾病是导致这一健康不平等现象的主要原因之一。这种差距并非仅仅源于精神疾病本身，更与精神疾病治疗过程中伴随的多种因素密切相关。例如，广泛使用的第二代抗精神病药物虽然能有效控制精神症状，却可能带来体重增加、血脂异常（Dyslipidaemia）和血糖异常（Dysglycaemia）等副作用，从而加剧患者的心血管代谢风险。此外，不健康的生活方式、遗传易感性以及医疗服务的获取和利用不足，共同构成了SMI患者过早死亡背后的复杂网络。尤其令人担忧的是，SMI患者往往在更年轻的年龄阶段就出现心血管代谢风险因素，而现有的心血管风险预测模型（如QRISK3^?）却可能低估他们的实际风险。尽管非药物干预（如生活方式调整）是基础，但对于急性期患者或特定情况下的个体，其可行性常常受限。因此，探寻有效的药物干预策略，以弥补非药物干预的不足，成为改善SMI患者躯体健康、缩小死亡率差距的迫切需求。

为了给这一重要临床问题提供一个全面的证据总结，由Aoife Carolan领衔的研究团队在《The British Journal of Psychiatry》上发表了这项伞状评价（Umbrella Review）。伞状评价旨在对同一主题的多项系统评价进行再评价，从而提供更高级别的证据概览。本研究聚焦于评估药物干预对成人SMI患者所有心血管代谢结局的有效性。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术方法：他们遵循了伞状评价的标准方法学，并在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）进行了方案注册（CRD42023455043）。系统检索了Embase、MEDLINE和Cochrane系统评价数据库从建库至2024年6月11日的文献。严格制定了纳入排除标准，主要纳入针对成年SMI患者的随机对照试验（RCTs）的系统评价。使用COVIDENCE软件管理文献，由两名研究者独立进行标题、摘要和全文筛选以及数据提取。为评估纳入系统评价间的原始研究重叠程度，计算了校正覆盖面积（Corrected Covered Area, CCA）。并采用AMSTAR 2（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews 2）工具对纳入系统评价的方法学质量进行严格评价。鉴于干预措施和结局指标的广泛性，最终选择进行叙述性综合（Narrative Synthesis）而非Meta分析来总结结果。

结果

纳入研究概况与质量评估

经过对1723篇摘要的筛选，最终有33篇系统评价被纳入本伞状评价。抗精神病药物诱导的体重增加（AIWG）是最常研究的心血管代谢结局（21篇评价）。总体CCA为6.3%，表明原始研究存在中度重叠。然而，方法学质量评估显示，大多数系统评价（17篇）被AMSTAR 2评为“极低质量”，仅有7篇为“高质量”。

主要干预措施的效果

• •
  二甲双胍（Metformin）：作为研究最广泛的干预措施（涉及18篇系统评价），二甲双胍显示出对多种心血管代谢结局的显著益处。在预防和治疗AIWG方面，与对照组相比，它能显著降低体重（范围：-1.33 kg至-5.02 kg）和身体质量指数（BMI）。同时，它对血脂参数（总胆固醇和甘油三酯）和血糖参数（空腹血糖和糖化血红蛋白HbA1c）也有显著的改善作用。
• •
  GLP-1受体激动剂（Glucagon-like peptide-1 agonists） 和 托吡酯（Topiramate）：这两类药物在减轻体重方面表现出明确效果（例如，GLP-1激动剂平均降低体重约-3.71 kg）。然而，它们对其他心血管代谢参数（如血脂、血糖）的影响在不同研究中不一致，证据强度不如二甲双胍。
• •
  阿立哌唑（Aripiprazole）：作为抗精神病药物的辅助治疗，阿立哌唑在部分研究中显示出对体重和某些代谢参数的改善作用，但结果并不完全一致。
• •
  戒烟干预：尼古丁替代疗法（NRT）、安非他酮（Bupropion）和伐尼克兰（Varenicline）均能有效促进SMI患者戒烟。特别是伐尼克兰，在6个月时仍能显著提高戒烟率（相对风险4.74）。
• •
  已获批药物研究不足：一个关键的发现是，对于血脂异常等状况，本应作为标准治疗的已获批药物（如他汀类Statins）在SMI人群中的研究非常少（仅2篇评价涉及），证据基础薄弱。

讨论与结论

本伞状评价综合现有证据表明，药物干预能够改善成年SMI患者的心血管代谢结局，尤其是在非药物干预效果不佳、不切实际或无法接受时。二甲双胍拥有最广泛和有力的证据支持，可用于管理体重、血脂和血糖问题。GLP-1激动剂和托吡酯是体重管理的有效选项。同时，有效的戒烟药物干预能显著降低心血管风险。

然而，该研究也揭示了当前证据存在的显著局限。首先是研究质量参差不齐，多数系统评价存在方法学缺陷，降低了结果的可靠性。其次是研究焦点失衡，大量研究集中于二甲双胍等非适应证（Off-label）用药，而像他汀类这样在普通人群中具有充分心血管获益证据的已获批药物，在SMI人群中的研究却相对匮乏。这可能导致临床实践中对这些标准治疗的忽视或犹豫。此外，各研究测量的结局指标不一致（例如，腰围测量不普遍），缺乏针对SMI患者心血管代谢结局的核心结局指标集（Core Outcome Set），使得不同研究间的结果难以直接比较和整合。

本研究具有重要的临床和实践意义。它强烈提示，临床医生在治疗SMI患者时，应像关注其精神症状一样，积极评估和管理其心血管代谢风险。对于已存在风险因素的患者，不应仅依赖于非药物干预，在必要时应及时启动合适的药物干预。例如，在启用易导致体重增加的抗精神病药物时，可考虑早期联合使用二甲双胍进行预防。同时，应确保SMI患者能够平等地获得已在普通人群中证明有效的标准心血管保护药物（如他汀类）。

展望未来，研究指出几个重要方向。需要更多高质量、长期随访的随机对照试验，特别是关注已获批药物（如SGLT-2抑制剂）在SMI人群中的效果，以及以复合心血管事件（如心梗、卒中）为主要终点的研究。开发和应用专门针对SMI人群的心血管风险预测工具（如处于开发阶段的PRIMROSE和PsyMetRiC模型），有助于更准确地识别高风险个体并进行早期干预。将现有证据转化为临床实践也至关重要，这包括制定针对SMI患者的特异性临床指南，以及利用药物优化工具（如OPTIMISE）来辅助临床决策。

总之，这项研究为改善SMI患者这一脆弱群体的躯体健康提供了宝贵的证据汇总。它呼吁研究者、临床医生和政策制定者共同努力，填补证据空白，克服实践障碍，最终缩小SMI患者与普通人群之间惊人的预期寿命差距。