度洛西汀与加巴喷丁在髋关节骨关节炎患者中的心血管安全性比较

《Journal of Pain Research》：Comparative Cardiovascular Safety of Duloxetine and Gabapentin in Patients with Hip Osteoarthritis

本研究通过韩国健康保险数据库（2013-2022），比较曲普利定与加巴喷丁治疗髋OA患者的CV风险及死亡率。结果显示曲普利定组复合CV事件（HR 1.10）、MACE（HR 1.15）、脑出血（HR 1.52）及心衰（HR 1.19）风险显著高于加巴喷丁组，但AMI风险降低（HR 0.65）。亚组分析表明，基线无CV疾病患者使用曲普利定仍面临更高心血管事件风险。结论提示需谨慎评估曲普利定的CV风险，尤其在老年及多病共存患者中。

　　
该研究针对髋关节骨关节炎（OA）患者中曲唑酮（duloxetine）与加巴喷丁（gabapentin）的心血管风险差异进行了大规模回顾性队列分析。研究基于韩国健康保险评估与审查服务（HIRA）数据库，纳入2013-2022年间符合条件的3383例曲唑酮组和18,874例加巴喷丁组共22,257例患者，平均随访4.1年，通过逆概率治疗加权（IPTW）和分层分析评估两种药物的心血管事件及死亡率风险。

### 核心发现分析
1. **整体心血管风险对比**
曲唑酮组复合心血管事件（包括死亡、心肌梗死、脑卒中、心律失常和心衰）的风险显著高于加巴喷丁组（HR 1.10，95%CI 1.03-1.17）。主要风险来源为脑出血（HR 1.52）、心衰（HR 1.19）及非致死性脑缺血事件，而心肌梗死风险降低约35%（HR 0.65）。

2. **关键亚组差异**
- **无基础心血管疾病患者**：曲唑酮组的复合事件风险（HR 1.29）、主要心血管事件（HR 1.41）、脑出血（HR 1.79）及心衰（HR 1.44）风险均显著升高。
- **年龄分层**：65-84岁患者的心血管风险增幅最大（HR 1.19），45-64岁亚组复合事件风险HR达1.07，提示高龄群体更需警惕。
- **药物交互影响**：联合使用ACEI/ARB类降压药的患者，曲唑酮的心血管风险进一步放大（HR 1.32）。糖尿病并发症患者风险增幅达39%（HR 1.39）。

3. **时间动态特性**
短期随访（≤2年）中，曲唑酮的心血管风险增幅更显著（复合事件HR 1.23，脑出血HR 1.69）。随着随访时间延长，风险比趋于稳定，但始终高于加巴喷丁组。

### 药理学机制与临床启示
曲唑酮作为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），其双重作用机制可能解释风险差异：
- **去甲肾上腺素抑制**：可能增强交感神经活性，导致血压波动和心率异常，增加心衰风险。
- **5-羟色胺抑制**：可能削弱血小板聚集功能，诱发脑出血等出血性事件。
相较之下，加巴喷丁通过钙通道阻滞作用靶向外周神经痛，其心血管风险相对可控。

### 临床管理建议
1. **风险分层管理**：对基线心血管疾病（CVD）患者，需结合年龄、糖尿病并发症及药物联用情况综合评估。65岁以上、合并糖尿病或使用降压药的亚组应优先考虑加巴喷丁。
2. **监测指标优化**：长期使用曲唑酮需密切监测血压、脑出血迹象及心功能指标，尤其关注随访前6个月的高风险阶段。
3. **替代方案探索**：对于需长期镇痛的OA患者，可考虑曲唑酮与加巴喷丁交替使用，或结合非甾体抗炎药（NSAIDs）短期治疗，但需权衡胃肠道和肾毒性风险。

### 研究局限性
1. **数据来源限制**：基于韩国人群的HIRA数据库，可能影响结果在亚洲以外地区的普适性。
2. **终点定义偏差**：脑卒中诊断依赖ICD-10编码，未排除误诊或漏报可能。
3. **混杂因素控制**：尽管通过IPTW调整，但未明确记录患者疼痛程度、关节置换史等潜在影响因素。
4. **样本选择偏倚**：排除精神疾病患者可能遗漏曲唑酮非典型适应症人群，需后续研究验证。

### 未来研究方向
建议开展前瞻性队列研究，追踪曲唑酮长期使用（>5年）对心血管结构（如血管壁重塑）的生物学影响。同时，需比较曲唑酮与普瑞巴林等新型GABA受体调节剂的风险效益比，为OA镇痛提供更精准的用药指南。

该研究为非甾体抗炎药（NSAIDs）之外的心血管安全用药选择提供了重要参考，提示临床实践中需根据患者个体风险特征，在镇痛效果、心血管风险及药物相互作用之间进行动态权衡。对于老年OA患者（尤其合并糖尿病或高血压者），加巴喷丁可能是更安全的选择，而曲唑酮的使用应严格限制在心血管风险可控的亚组，并配合强化监测方案。