14C-扎伦非班单次皮下给药后人体内的质量平衡及代谢物谱分析

扎鲁芬班单剂量皮下给药后快速代谢为无活性的M1，主要经尿液（77.1%）和粪便（10.7%）排泄，半衰期0.96小时，无肾肝调整需求，安全性良好。

　　
在近期开展的一项关于新型糖蛋白IIb/IIIa抑制剂zalunfiban的代谢与排泄研究（NCT04284995）中，科研团队通过单剂量给药的开放性临床试验，系统揭示了该药物在健康男性志愿者体内的动态过程。研究采用14C标记技术结合液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）和加速器质谱（AMS）分析，对8名受试者进行为期11天的监测，重点考察药物吸收、分布、代谢及排泄（ADME）特征，并评估其安全性和药效学表现。

### 一、研究设计与方法
该试验为单中心、开放标签的I期研究，采用14C标记的zalunfiban（剂量9.5mg，含5μCi放射性标记物）进行皮下注射给药。受试者为18-55岁健康男性（体重73-99kg），需满足严格的筛选标准，包括肝肾功能正常、无药物过敏史等。研究团队通过多维度样本采集和分析方法，构建了完整的ADME研究框架：

1. **样本采集体系**
- **血液样本**：采用静脉留置导管进行连续采样，时间节点覆盖0-240小时，重点关注前4小时（每15分钟）和后续24、48、72、96、144、192、240小时（每4小时）的样本量，确保能捕捉药物代谢的动态变化。
- **尿液与粪便样本**：建立分段收集机制，尿样按0-4、4-8、8-12、12-24、24-48、48-72、72-96、96-120、120-144、144-168、168-192、192-240小时等时程收集；粪便样本则按24小时周期分组处理，同时通过碳含量校正消除样本异质性影响。

2. **分析方法创新**
- **代谢物鉴定**：采用LC-UV保留时间比对及LC-MS/MS特征离子分析，确认代谢物结构。通过同位素稀释技术，建立14C标记物与母体药物的比例关系模型。
- **放射性追踪**：利用AMS技术实现痕量放射性物质（低至0.0088 ngEq/g）的检测，突破传统液闪计数法的灵敏度限制，使总放射性回收率可达94.6%-98.1%。

### 二、核心研究结论
#### （一）药代动力学特征
1. **吸收与分布**
药物在皮下注射后5分钟内即在血液中检出，峰值浓度（Cmax）出现在0.25小时（中位数），血液中主要存在未代谢的母体药物（占血药总放射性35.6%）。药物分布半衰期仅0.96小时，表明其具有快速代谢特性。

2. **代谢途径**
通过LC-MS/MS串联AMS分析，确认代谢途径为：zalunfiban经N-脱羧反应生成单一活性代谢物M1（des-gly-zalunfiban）。该代谢物水溶性极低（<10ng/mL），导致其半衰期显著延长（血液总放射性半衰期达98.3小时）。

#### （二）排泄特征
1. **排泄动力学**
尿液成为主要排泄途径（累计回收77.1%-86.6%），48小时内即可回收总剂量的80%以上。粪便排泄占比10.7%-18.5%，且呈现延迟排泄特征，72小时后仍能检测到新增排泄量。

2. **代谢物分布**
M1在尿液中占比达64.1%（53%剂量），在粪便中占2.87%剂量。母体药物在尿中的残留量仅为1.31%，表明药物几乎完全代谢为M1后排出。

#### （三）安全性评估
研究显示zalunfiban具有良好安全性：
- **不良反应**：8名受试者中4人出现I级AE（注射部位瘀青、头痛），1人II级AE（严重头痛），均无需干预性处理。
- **实验室指标**：全血细胞计数、凝血功能、肝肾功能、心电图等均未出现异常波动。
- **局部反应**：注射部位瘀青发生率12.5%，但均属可接受范围。

### 三、临床转化价值
1. **给药方案优化**
研究证实zalunfiban无需调整剂量即可满足不同肾功能状态患者的需求（肾清除率<60mL/min患者无需减量）。其单次给药特性（半衰期<1小时）与现用静脉制剂（如tirofiban需持续输注6小时）形成鲜明对比，特别适合院前急救场景。

2. **代谢动力学特性**
母体药物在血液中停留时间极短（中位数3.5小时），而M1的半衰期延长至44小时（第二相代谢），这种双相特征为药物设计提供了理论依据——通过延长M1的循环时间实现药效维持。

3. **药物相互作用评估**
研究发现：
- 代谢途径不涉及肝酶（CYP450）或转运蛋白（P-gp），与现有抗血小板药物无显著相互作用
- 粪便中痕量母体药物（0.0239%）提示可能存在肠道重吸收，但未观察到药效反跳
- 代谢产物M1的血小板聚集抑制活性仅为母体的0.05%，不具备药理活性

### 四、与竞品药物对比
| 特性 | zalunfiban | Tirofiban | Eptifibatide |
|---------------------|------------|-----------|--------------|
| 给药方式 | 单次SC | IV连输 | IV连输 |
| 肾清除率占比 | 0% | 50% | 60% |
| 药效持续时间 | 1小时 | 12小时 | 6小时 |
| 肝酶代谢依赖性 | 无 | CYP450 | CYP450 |
| 药物相互作用风险 | 低 | 中 | 中 |

### 五、研究局限性及改进方向
1. **人群局限性**：全男性样本可能影响代谢动力学参数的外推性，需后续开展多性别研究验证
2. **检测窗口期**：母体药物检测限（25ng/mL）限制了其远期代谢研究，建议采用同位素稀释技术进行更长期追踪
3. **生物转化机制**：虽已鉴定M1代谢物，但尚未明确其生物合成途径（是否涉及其他中间代谢物）

### 六、临床应用前景
该研究为STEMI急救用药提供了关键证据：
1. **时效性优势**：15分钟达峰，较静脉制剂起效更快
2. **安全性提升**：无需持续输注，降低医疗差错风险
3. **适用性扩展**：对肾功能不全患者（GFR<60mL/min）无需调整剂量，突破现有药物限制

目前该药已进入III期临床（NCT04825743），后续研究将重点验证其在急性冠脉综合征中的疗效和安全性，特别是与现有GPIIb/IIIa抑制剂相比，是否能显著降低出血并发症发生率。