综述：夜班工作与乳腺癌：从病因病理学到精准风险分析

《npj Breast Cancer》：Night shift work and breast cancer: from etiopathology to precision risk analysis

本综述系统探讨了夜班工作（NSW）与乳腺癌（BC）风险关联的最新进展。文章整合了从昼夜节律紊乱（如褪黑素抑制、氧化应激）到新型生物标志物（如时钟基因甲基化、免疫指标）的机制证据，并评述了相关流行病学研究。作者强调将分子数据与精准医学框架结合，对于高危职业人群的风险分层、政策制定及靶向预防策略（如光照干预、褪黑素补充）具有重要意义。

　　

随着24小时全球化经济对生产力的需求，夜班工作（NSW）在医疗、运输、制造等关键部门日益普遍，同时也引发了重大的公共卫生问题，尤其是对女性乳腺癌（BC）风险的潜在影响。国际癌症研究机构（IARC）已将NSW归类为“可能对人类致癌”（2A类），其主要机制被认为是夜间光照（LAN）导致的昼夜节律紊乱。

昼夜节律紊乱与乳腺癌发病机制

核心生物钟由下丘脑视交叉上核（SCN）控制，协调着激素分泌、免疫功能、DNA修复和细胞周期等生理过程。夜班工作通过暴露于LAN扰乱了这种内源性节律与外部环境（如光暗周期）的同步，导致昼夜节律不同步。其中一个关键通路是LAN抑制了松果体在黑暗中分泌的褪黑素。这种具有显著抑癌特性的神经激素，其分泌受抑制被认为会促进雌激素依赖性致癌过程，即“褪黑素-雌激素假说”。临床前研究表明，LAN暴露可加速乳腺肿瘤生长、增加氧化DNA损伤并破坏雌激素信号，而外源性褪黑素可部分逆转这些效应。

NSW相关的乳腺癌致癌机制与生物标志物发现

机制研究揭示了NSW通过多种途径促进乳腺癌发生发展的生物学后果。

• •
  氧化应激：临床观察表明，NSW与氧化应激和DNA损伤增加有关。例如，夜班工作者尿液中8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG，一种氧化性DNA损伤标志物）水平升高，且DNA修复酶OGG1的表达常降低。其他血液标志物如超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、总氧化状态（TOS）和氧化应激指数（OSI）也常升高，而总抗氧化能力（TAC）或状态（TAS）则降低，表明氧化损伤占主导地位。有趣的是，补充褪黑素可改善NSW工作者的氧化DNA修复能力。
• •
  免疫系统损伤：昼夜节律失调会损害免疫监视功能。针对医护人员的研究发现，尽管总淋巴细胞计数可能不变，但NSW工作者的T细胞和淋巴细胞增殖反应显著降低，自然杀伤（NK）细胞活性也明显下降，这削弱了机体识别和清除肿瘤细胞的能力。此外，NSW还会影响疫苗效力，并与对SARS-CoV-2等感染的易感性增加有关。
• •
  炎症：NSW与慢性低度炎症相关，这是癌症的一个公认特征。研究发现NSW工作者白细胞计数、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎标志物水平升高。这种炎症状态可能创造有利于肿瘤发展的微环境。
• •
  褪黑素生物钟学的破坏：大量临床证据一致表明，NSW能显著抑制内源性褪黑素分泌，通常通过测量尿液中6-磺胺氧基褪黑素（aMT6s）等代谢物来评估。褪黑素分泌抑制的程度似乎与NSW暴露的频率和持续时间相关。遗传学研究还发现，褪黑素受体基因MTNR1A的变异与BC风险相关，并与NSW存在交互作用。
• •
  时钟基因改变：核心时钟基因（如CLOCK, BMAL1, PER1/2/3, CRY1/2）不仅调控昼夜节律，也参与细胞周期控制、DNA损伤修复等肿瘤相关过程。研究表明，NSW会改变外周血单核细胞（PBMCs）中这些基因的表达模式和DNA甲基化状态（如CLOCK基因低甲基化、CRY2基因高甲基化）。特定基因多态性（如CLOCK rs11133373）可能影响个体对昼夜节律紊乱的易感性。
• •
  表观遗传改变：NSW可引起广泛的表观遗传修饰，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA（miRNA）表达的改变。例如，NSW与miR-219、miR-34b等miRNA启动子区的甲基化变化有关，这些miRNA参与肿瘤抑制。全基因组甲基化分析显示，NSW工作者在昼夜节律基因等多个位点出现低甲基化。长期NSW还与表观遗传年龄加速有关。
• •
  端粒缩短：关于NSW与端粒长度（TL）关系的研究结果不一。一些大型横断面研究未发现显著关联，而其他研究，特别是那些关注长期或连续夜班（如≥5年，每晚≥6小时）的研究，则报告了显著的端粒缩短，表明慢性昼夜节律紊乱可能促进细胞衰老。
• •
  其他因素：NSW导致的日光暴露减少常引起维生素D缺乏，而维生素D具有抗增殖和免疫调节作用。此外，NSW对女性激素水平（如雌二醇E2）的影响复杂，研究结果不尽相同，可能受绝经状态、时序类型和轮班模式等因素调节。新兴证据还指出肠道微生物组可能是昼夜节律紊乱相关乳腺致癌的潜在介质。

女性夜班工作者的精准生物标志物

鉴于上述机制，有必要整合新型生物标志物以识别对NSW不良效应特别易感的女性。这些标志物包括：氧化损伤标志物（8-OHdG, 8-异前列腺素）、炎症/免疫标志物（CRP, IL-6, NK细胞活性）、褪黑素代谢物（aMT6s）、时钟基因表达/甲基化模式、遗传多态性、维生素D水平、激素波动以及肠道微生物组特征。将这些标志物与暴露史和遗传易感性结合，有助于建立精准风险预测模型，实现早期检测和个性化干预。

夜班工作与女性工作者乳腺癌风险的相关性

评估NSW与BC风险的流行病学研究结果存在异质性。2019年之前的证据促使IARC将NSW列为2A类致癌物。2019年以来的最新研究（案例对照和队列研究）进一步探讨了这种关联。一些研究（尤其在波兰、墨西哥、韩国和西班牙）报告了长期NSW（通常定义为≥10年）与BC风险显著正相关，优势比（OR）范围约为2至8以上。风险大小受轮班模式、持续时间、遗传易感性（如与CRY2, RORA基因变异交互）以及哺乳等保护因素的影响。然而，一些大规模前瞻性队列和基于人群的研究结果则更为微妙，有些未发现关联，这可能源于“健康工人效应”、暴露错误分类或缺乏详细的轮班特征数据。常见的局限性包括依赖自我报告的NSW暴露、潜在的回忆偏倚、样本量小以及未能完全控制混杂因素。

结论

NSW与BC之间的复杂关系日益得到机制学、临床前和临床证据的支持。由LAN暴露引起的昼夜节律紊乱会触发一系列生物学效应，可能促进乳腺癌的病因病理过程。识别新型生物标志物是开发可靠工具用于早期检测和个体化风险分层的关键步骤。从职业医学角度看，这些发现强调需要更好地定义和监测NSW暴露，改进工作场所照明政策，并考虑时序类型和遗传易感性等个体因素。将基于生物标志物的筛查和精准风险模型纳入职业健康协议，可以加强预防工作，实现及时干预。最终，将机制见解与可靠的流行病学数据相结合，对于建立基于证据的指南和监管框架，有效保护易感工人并减轻工作相关BC的长期负担至关重要。