综述：优化capivasertib在HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌中临床监测和管理指南的专家意见

《npj Breast Cancer》：Optimizing clinical monitoring and management guidelines for capivasertib in HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer: expert opinion

本综述针对AKT抑制剂capivasertib联合fulvestrant治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌时常见的不良反应（腹泻、皮疹、高血糖），提供了基于CAPItello-291试验数据和临床经验的实用管理建议。文章重点阐述了针对PI3K/AKT通路抑制剂相关毒性的预防、监测及分级管理策略，旨在通过优化支持性护理来提高患者治疗依从性和临床获益。

　　

引言

PI3K/AKT信号通路在调控细胞生长、增殖和存活中起着核心作用。在约50%的激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌中，该通路因PIK3CA（30%-40%）、AKT1（约5%）或PTEN（5%-10%）等基因的改变而过度激活。这种过度激活与内分泌治疗（ET）耐药和疾病进展相关。Capivasertib是一种靶向所有三种AKT亚型（AKT 1/2/3）的抑制剂，能有效抑制由上述基因改变驱动的信号传导。基于III期CAPItello-291试验的结果，capivasertib联合fulvestrant已获批准用于治疗携带≥1种PIK3CA、AKT1和/或PTEN改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。然而，capivasertib对生理性PI3K/AKT通路信号的抑制也会导致“靶上、肿瘤外”毒性，最常见的包括腹泻、皮肤不良反应（CARs）和高血糖，这些不良事件（AEs）可能导致剂量中断、减量甚至治疗终止，影响治疗持久性。因此，优化这些AEs的监测和管理对于最大化capivasertib的治疗潜力至关重要。

capivasertib相关不良事件的监测与管理

腹泻

病因与发生率

腹泻是PI3K/AKT通路抑制的常见毒性，其机制可能与AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）依赖性激活Na⁺/H⁺交换体3受损有关，从而影响肠道钠吸收和水稳态。在CAPItello-291试验中，72.4%接受capivasertib治疗的患者出现腹泻，中位发生时间为8天。大多数腹泻事件为间歇性或短期（<4天）。3级腹泻发生率为9.3%。导致治疗中止、剂量减量和中断的腹泻事件分别占2%、8%和10%。

capivasertib相关性腹泻的管理

推荐采用阶梯式管理方法。

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  推荐1：患者教育。 治疗开始前应告知患者腹泻可能发生在治疗初期（1-2周内），通常为轻至中度。需指导患者识别需立即就医的症状，如发热（≥38°C）、严重腹痛或脱水迹象。建议随餐服药以降低腹泻发生率，并告知若每日稀便次数较基线增加≥4次（即≥2级腹泻）应通知医疗团队。
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  推荐2：风险筛查与记录。 应筛查患者的腹泻病史、合并用药（如泻药、镁补充剂、GLP-1受体激动剂、二甲双胍）和可能增加风险的合并症。评估基线肾功能和电解质。鼓励患者使用日记记录排便频率、性状、止泻药使用情况及口服摄入量，有助于识别症状模式。
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  推荐3：阶梯式管理。 一旦出现腹泻，首先进行饮食调整（见表2），如少食多餐、选择香蕉、苹果酱、烤面包片；保证充足水分摄入（水、清汤）；避免或限制高纤维食物、乳糖制品、含咖啡因及酒精饮料、高渗补充剂等。对于≥2级腹泻，应暂停capivasertib直至恢复至≤1级后，按指南恢复用药。患者应在首次出现腹泻迹象时立即开始洛哌丁胺治疗（4 mg起始，后每4小时2 mg；每日最大剂量16 mg）。若腹泻持续超过24小时且洛哌丁胺疗效不佳，可考虑使用地芬诺酯/阿托品或奥曲肽。对于严重或持续性腹泻，需住院进行静脉补液、电解质纠正、抗生素治疗及多学科评估。

皮疹

病因与发生率

PI3K/AKT通路在皮肤稳态中发挥关键作用。其抑制剂相关皮疹的确切病因尚不完全清楚，被认为是通路抑制的“靶上、肿瘤外”效应，可能涉及组胺产生细胞、嗜酸性粒细胞以及免疫介导机制。在CAPItello-291试验中，皮疹发生率为38.0%，中位发生时间为12天，约75%的皮疹事件发生在第一个治疗周期内。3级皮疹（斑疹/丘疹覆盖>30%体表面积[BSA]并伴有中度或重度症状或限制自我护理能力）发生率为12.1%。导致治疗中止、剂量减量和中断的皮疹事件分别占4.5%、4.5%和11.8%。

capivasertib相关性皮疹的预防与管理

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  推荐4：患者教育。 告知患者皮疹可能发生在首个治疗周期，并指导其在出现皮疹时立即通知医疗团队。特别强调，若出现肿胀、胸痛、呼吸急促、发热、寒战、皮疹恶化、起泡、脱皮或疑似感染，需立即就医。鼓励患者通过电子病历或患者门户网站分享皮疹照片以便实时评估。
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  推荐5：皮疹预防。 建议患者避免无保护地暴露于热和阳光，避免使用可能的皮肤刺激物，使用温和无香料的肥皂，并定期使用润肤剂。推荐从capivasertib治疗第1天开始，预防性使用非镇静H1抗组胺药（如西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定或非索非那定），每日一次或两次，持续治疗前8周。
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  推荐6：分级干预。 根据皮疹严重程度（分级）和累及BSA进行管理。
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    1级皮疹（斑疹/丘疹覆盖<10% BSA，伴或不伴症状）：通常可使用H1抗组胺药、H2受体拮抗剂和/或外用皮质类固醇管理。可考虑在睡前使用镇静类H1抗组胺药或加用H2受体拮抗剂（如法莫替丁）控制瘙痒。根据皮疹部位选择外用皮质类固醇的强度。
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    2级皮疹（斑疹/丘疹覆盖10%-30% BSA伴或不伴症状或限制工具性日常生活活动能力，或覆盖>30% BSA伴或不伴轻度症状）：应暂停capivasertib直至恢复至≤1级。加强抗组胺药治疗，加用H2受体拮抗剂和/或外用皮质类固醇。可考虑短期口服全身性皮质类固醇（如泼尼松0.5 mg/kg/天，7-10天内逐渐减量）。使用全身性皮质类固醇时需谨慎，因其可能引起高血糖，需加强血糖监测。
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    3级皮疹：暂停capivasertib直至恢复至≤1级。考虑加强外用皮质类固醇、强化抗组胺药剂量以及口服全身性皮质类固醇（如泼尼松1 mg/kg/天）。若3级皮疹复发，应永久停用capivasertib。
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    4级皮疹（严重的大疱性、水疱性或剥脱性皮肤病变；任何% BSA伴有需要静脉抗生素治疗的超级感染）：永久停用capivasertib并评估是否需要住院治疗。
    对于持续或复发的≥2级皮疹，建议咨询皮肤科医生。

高血糖

病因与发生率

PI3K/AKT信号通路通过介导胰岛素信号来调节葡萄糖稳态，促进葡萄糖摄取，抑制糖异生，增强糖原合成。AKT促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）囊泡与细胞膜融合，增加葡萄糖摄取。抑制PI3K/AKT通路会破坏这些过程，导致葡萄糖摄取减少、糖异生增加和胰岛素信号受损，从而引发高血糖。在CAPItello-291试验中，37%的capivasertib治疗患者出现空腹血糖（FG）升高，其中2级（FG >160-250 mg/dL）、3级（FG >250-500 mg/dL）和4级（FG >500 mg/dL）事件分别占11%、2%和1.1%。高血糖中位发生时间为15天。亦有糖尿病酮症酸中毒（DKA）和糖尿病代谢失代偿的报道。

capivasertib相关性高血糖的预防与管理

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  推荐7：早期识别与优化。 在患者接受一线ET期间或更早识别可能从capivasertib治疗中获益者（即存在相关基因改变者），为优化血糖状态提供机会。确保开始capivasertib前糖化血红蛋白（HbA1c）<8%。
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  推荐8：风险筛查与血糖监测教育。 筛查高血糖风险因素，如体重指数（BMI）≥30 kg/m²、糖尿病前期/糖尿病病史、使用全身性皮质类固醇等。建议高危患者咨询内分泌科。教育患者高血糖的体征和症状。开始capivasertib治疗后，建议在治疗周的第3或4天监测FG（第1、2、4、6、8周，之后每月一次）。鼓励家庭自我监测，并建立临床团队内部对异常血糖结果的监测、分诊和管理流程。
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  推荐9：生活方式干预。 鼓励患者采取低碳水化合物、高纤维饮食，进行规律体育活动，避免体重显著增加，限制酒精摄入。饮食和运动建议应个体化。
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  推荐10：药物预防与管理。 对于高血糖风险升高（如HbA1c≥5.7%、糖尿病前期、BMI≥30 kg/m²、基线FG升高）的患者，考虑使用二甲双胍进行预防。建议在开始capivasertib前一周启动缓释二甲双胍500 mg/天，根据需要和耐受情况逐渐加量至2000 mg/天。开始二甲双胍前需评估估算肾小球滤过率（eGFR）。根据FG水平进行管理：
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    FG 处于正常值上限至160 mg/dL：无需调整capivasertib剂量。如未预防性用药，可开始二甲双胍治疗。
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    FG 161-250 mg/dL：暂停capivasertib直至FG<160 mg/dL。启动或增加二甲双胍剂量，考虑加用不影响PI3K/AKT通路的药物，如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）或噻唑烷二酮类（TZDs）。避免使用胰岛素促泌剂（如磺脲类、GLP-1受体激动剂）。
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    FG 251-500 mg/dL：暂停capivasertib直至FG<160 mg/dL。在二甲双胍基础上加用SGLT2i或TZD，并咨询内分泌科医生。对于FG>400 mg/dL，可考虑短期使用胰岛素。
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    FG >500 mg/dL或出现危及生命的高血糖并发症：暂停capivasertib，积极补液、纠正电解质紊乱并使用胰岛素。确诊DKA或FG≥500 mg/dL持续≥24小时应永久停用capivasertib。

结论

Capivasertib为特定基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了重要的治疗选择。其常见的AEs（腹泻、皮疹、高血糖）可通过积极、结构化的管理策略得到有效控制。这包括全面的患者教育、预防性措施、风险因素筛查、定期监测以及及时的分级干预。通过多学科协作实施本文提出的实用建议，有望改善患者治疗体验，优化治疗依从性，从而最大化capivasertib的临床获益。