Glasdegib联合替莫唑胺和放疗治疗新诊断胶质母细胞瘤的Ib/II期GEINO 1602试验：靶向Hedgehog通路的安全性及初步疗效评估

《Nature Communications》：Glasdegib in combination with temozolomide and radiotherapy in adult patients with newly diagnosed glioblastoma: the phase Ib/II GEINO 1602 trial

本研究针对胶质母细胞瘤(GB)标准疗法疗效瓶颈，首次评估Hedgehog(Hh)通路抑制剂Glasdegib联合STUPP方案（替莫唑胺TMZ+放疗RT）的临床价值。研究发现75mg/d为推荐二期剂量，15个月总生存率52.1%（95%CI:41.7-65.2），虽未达主要终点阈值（60%），但2年生存率29.2%提示部分患者获益。该联合方案安全性可控，为Hh通路靶向治疗提供新方向。

　　

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GB）作为最常见的恶性原发性脑肿瘤，长期以来困扰着医学界。当前的标准治疗方案是最大程度安全手术切除后，结合放疗（Radiotherapy, RT）以及同步和辅助替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）化疗，即所谓的Stupp方案。尽管这一方案相比单纯放疗能延长患者生存期，但其中位总生存期（Overall Survival, OS）仍然仅有大约15个月，预后极差。过去十年间，诸多试图在Stupp方案基础上进行改进的新策略，例如抗血管生成药物和免疫疗法，在胶质母细胞瘤患者中的疗效均十分有限，未能显著改善生存。因此，探索新的治疗靶点和策略迫在眉睫。

在这种背景下，Hedgehog（Hh）信号通路进入了研究人员的视野。这条通路在胚胎发育中至关重要，但其异常激活也与多种肿瘤的发生发展有关。在胶质母细胞瘤中，Hh通路被证实与肿瘤的耐药性密切相关，尤其是在维持胶质瘤干细胞（Glioma Stem Cells, GSCs）的存活中扮演关键角色。这些干细胞被认为是肿瘤复发和治疗抵抗的“元凶”。临床前研究表明，抑制Hh通路可能逆转胶质母细胞瘤对替莫唑胺的耐药性。然而，尽管有坚实的理论基础，在胶质母细胞瘤患者中靶向Hh通路的临床研究此前尚属空白。

为了解决这一问题，由Maria Angeles Vaz-Salgado博士领导的研究团队在《Nature Communications》上发表了题为“Glasdegib in combination with temozolomide and radiotherapy in adult patients with newly diagnosed glioblastoma: the phase Ib/II GEINO 1602 trial”的研究论文。该研究旨在评估一种名为Glasdegib的强效SMO（Smoothened）抑制剂（Hh通路的关键组分）与标准Stupp方案（TMZ+RT）联合用于新诊断胶质母细胞瘤患者的安全性、推荐剂量和初步疗效。Glasdegib已在其他癌症（如急性髓系白血病）中显示出疗效和可耐受性，但其在胶质母细胞瘤中的应用是首次探索。

这项名为GEINO 1602的试验是一项由西班牙神经肿瘤研究组（GEINO）发起的学术性、单臂、开放标签、多中心研究。研究分为两个阶段：Ib期剂量递增阶段，采用3+3设计来确定Glasdegib与标准放化疗联合使用的推荐II期剂量（Recommended Phase 2 Dose, RP2D）；II期扩展阶段，在RP2D剂量下纳入更多患者以评估初步疗效。主要终点对于Ib期是RP2D，对于II期是治疗开始后15个月的总生存率（15-month OS rate），预设的无效阈值为60%，即若低于此值则认为研究未达到预期效果。研究共筛查了94名患者，最终79名患者入组。患者接受标准放疗（总剂量58-60 Gy）联合同步TMZ（75 mg/m²/天），随后是最多6个周期的辅助TMZ（150-200 mg/m²/天，每28天周期用药5天）。Glasdegib从同步放化疗阶段开始持续给药，直至疾病进展或最长2年。研究评估了安全性、疗效（OS，无进展生存期PFS，客观缓解率ORR）、患者认知状态（使用Barthel指数和简易精神状态检查MMS）、皮质类固醇使用情况以及Glasdegib的药代动力学（PK）特征。肿瘤评估采用神经肿瘤反应评估（RANO）标准。生物标志物分析包括O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化状态和异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变状态。

研究方法概述

本研究为Ib/II期临床试验。Ib期采用3+3剂量递增设计确定Glasdegib联合标准替莫唑胺化疗和放疗的推荐II期剂量（RP2D）。II期为主要疗效评估阶段，为单臂研究，主要终点为15个月总生存率。研究纳入新诊断的胶质母细胞瘤成人患者（n=79），给予Glasdegib联合STUPP方案（放疗+同步/辅助替莫唑胺）治疗。通过不良事件（CTCAE v4.03）评估安全性，通过影像学（RANO标准）和生存分析评估疗效，并进行了药代动力学和生物标志物（MGMT， IDH）探索性分析。

结果

患者特征与推荐剂量

研究最初在Ib期给予4名患者100 mg/天的Glasdegib，其中2名（50%）出现了剂量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity, DLT），因此将剂量降至75 mg/天。在后续接受75 mg/天剂量的6名患者中，仅有1名（16.7%）出现DLT（4级中性粒细胞减少和血小板减少），因此确定75 mg/天为II期研究的推荐剂量（RP2D）。最终，74名患者接受了75 mg/天的Glasdegib治疗。患者的中位年龄为55岁（范围28-78），54%为男性。大部分患者（48.6%）接受了完全切除，仅8.1%仅行活检。43.2%的患者存在MGMT启动子甲基化。

疗效结果

中位随访14.9个月时，主要终点15个月OS率为52.1%（95% CI: 41.7-65.2），未达到预设的60%的成功阈值。中位OS为15.3个月（95% CI: 14-19.9）。24个月OS率为29.2%（95% CI:20.2-42），意味着近三分之一的患者生存期超过2年。截至数据截止（2024年2月），仍有16名（21.6%）患者存活，其中5名患者OS超过36个月。死亡的主要原因是疾病进展（72%）。

预设的亚组分析显示，MGMT启动子甲基化是显著的预后因素。MGMT甲基化患者的中位OS为22.9个月（95%CI: 16-未达到），15个月OS率为70%；而MGMT非甲基化患者的中位OS为14.1个月（95% CI: 12-16），15个月OS率为38.5%（风险比HR: 0.43, p=0.004）。手术切除范围也与生存相关，接受部分或完全切除的患者预后优于仅行活检的患者（HR: 0.22, p=0.001）。

中位无进展生存期（PFS）为7.1个月（95% CI: 6.2-8.6）。15个月和24个月PFS率分别为15.1%和10.6%。三名患者对治疗产生客观反应（1例完全缓解，2例部分缓解）。

在患者报告结局方面，多数患者皮质类固醇用量保持稳定或减少。基线时使用皮质类固醇的19名患者中，14名（73.6%）在研究期间减少了用量。认知功能在治疗期间有所改善，维持期开始的Barthel指数较基线有统计学意义的显著提高（平均分98.12 vs. 94.92; p=0.03）。

安全性

总体而言，29.7%的患者经历了≥3级的不良事件。最常见的≥3级血液学毒性是血小板减少（9.5%）和中性粒细胞减少（8.1%）。最常见的非血液学毒性（任何级别）是恶心/呕吐（37%）、味觉障碍（22%）、脱发（18.9%）和肌肉痉挛（14.9%）。在Glasdegib单药维持期，唯一的≥3级毒性是脱发（4.1%）。97.3%的患者完成了同步放化疗阶段，51.6%的患者完成了6个周期的辅助TMZ化疗。37.8%的患者开始了Glasdegib单药维持治疗。治疗中断的主要原因是疾病进展（64.9%）。Glasdegib治疗的中位持续时间为6.9个月。

药代动力学

药代动力学分析显示，Glasdegib代谢较快，在联合用药条件下，平均达峰时间（t_max）约为2小时，平均血药峰浓度（C_max）为960 ng/mL，24小时内的平均药时曲线下面积（AUC）为16400 AU。

结论与讨论

GEINO 1602研究是首个评估Hh通路抑制剂在新诊断胶质母细胞瘤患者中应用的临床研究。结果表明，Glasdegib（75 mg/天）联合标准Stupp方案安全性可控，毒性谱与既往报道相似，且能维持生活质量和认知功能。然而，联合治疗未能显著提高疗效，其15个月OS率（52.1%）虽高于历史对照的45%，但未达到研究预设的60%的主要终点。中位OS（15.3个月）与基准研究结果相当，但约有30%的患者生存超过2年，提示可能存在一个能从该联合治疗中获益的亚组。

讨论部分分析了疗效未达预期的可能原因。首先，Hh通路与PI3K/AKT、RAS/RAF/MEK、WNT等多个信号通路存在复杂的交叉对话（crosstalk），仅靶向上游的SMO可能不足以完全抑制通路活性，下游的异常激活可能逃逸抑制。其次，Glasdegib的血脑屏障穿透能力可能有限，尽管临床前模型显示其能进入脑组织，但肿瘤局部的药物浓度可能不足以有效抑制Hh信号。此外，研究中观察到Glasdegib与TMZ联合使用时，其药物暴露量高于单用100 mg剂量时的报道，提示两药间可能存在代谢相互作用，这或许也是Ib期需要将剂量从100 mg降至75 mg的原因之一，较低的有效剂量可能也限制了疗效。

研究者强调，缺乏平行对照组是本研究的一个主要局限。未来的方向在于通过生物标志物研究（如对肿瘤组织进行SHH、SMO、GLI1等分子标记物分析）来识别可能对Hh通路抑制敏感的患者亚群，或者探索联合靶向多个相互作用通路的策略（如双靶点抑制或多激酶抑制剂）。

总之，尽管Glasdegib联合标准方案未能显著改善新诊断胶质母细胞瘤患者的总体生存，但该研究为靶向Hh通路在这一难治性疾病中的探索迈出了重要的第一步，揭示了其挑战与潜力，为后续精准医疗策略的开发提供了有价值的信息。