周细胞通过构建肿瘤抑制微环境抑制胶质母细胞瘤的进展

《Nature Communications》：Pericytes orchestrate a tumor-restraining microenvironment in glioblastoma

本研究针对胶质母细胞瘤（GBM）进展迅速、易复发的临床难题，揭示了肿瘤实质内最活跃的旁分泌信号枢纽——周细胞的关键调控作用。研究人员通过基因工程手段清除周细胞，发现会加速肿瘤进展并缩短生存期。机制研究表明，周细胞缺失通过重塑血管内皮、招募免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞，并激活HGF/MET信号通路，最终驱动GBM细胞向间质亚型转化。该研究发表于《Nature Communications》，首次阐明周细胞是维持GBM抑制性微环境的核心调控者，为GBM治疗策略提供了新靶点。

　　

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其临床进程迅猛，生长模式呈浸润性，且治疗后复发率极高。这种恶性肿瘤的一个决定性特征，是存在空间和功能上截然不同的细胞生态位（niche）。在这些生态位中，恶性细胞与构成肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的各种细胞类型进行着复杂的旁分泌对话。尽管当前的治疗手段不断进步，但GBM患者的预后依然极差，中位生存期有限。这促使科学家们将目光投向肿瘤微环境，试图理解其中非恶性细胞如何影响肿瘤的发生与发展。目前研究面临的核心问题是：在GBM复杂的细胞网络中，究竟是哪种细胞扮演着最关键的调控角色？它们又是通过何种机制来抑制或促进肿瘤的？解答这些问题，对于开发新的治疗策略至关重要。

为了回答上述问题，研究团队开展了一项深入的研究，并最终发现，周细胞（pericytes）——这些通常与血管壁紧密相关的细胞，实际上是GBM肿瘤实质内部最活跃的旁分泌信号枢纽。令人惊讶的是，通过基因工程技术特异性清除周细胞，非但没有抑制肿瘤，反而导致了肿瘤进展的加速和模型动物生存期的显著缩短。这一反直觉的结果表明，周细胞在GBM中扮演着一个此前未被充分认识的肿瘤抑制性角色。进一步的机制探索揭示，周细胞的缺失会重塑血管内皮的结构与功能，并深刻改变肿瘤内的免疫细胞景观，具体表现为招募了大量聚集在血管周围、具有免疫抑制表型的肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）。这些被招募的巨噬细胞会高表达肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor, HGF），而HGF则会激活GBM细胞表面的受体酪氨酸激酶MET。特别值得注意的是，这种激活效应在那些呈现显著间质亚型（mesenchymal subtype）的GBM细胞中尤为突出，而该亚型的关键表型调控因子是Fosl1。研究人员通过原位植入表达MET的GBM细胞进行验证，结果确凿地证实了这些细胞具有更强的肿瘤起始和侵袭能力。因此，这项研究得出结论：周细胞通过构建一个肿瘤抑制性微环境，是GBM发展过程中的关键调节器，维持周细胞的功能完整性对于治疗具有重要意义。该研究成果发表于《自然-通讯》（Nature Communications）杂志。

本研究主要运用了几项关键技术方法：利用基因工程手段在体内特异性清除周细胞以评估其功能；通过免疫组织化学和流式细胞术系统分析肿瘤微环境中血管内皮和免疫细胞景观的变化；采用细胞因子阵列和分子生物学技术鉴定关键的信号分子；并利用患者来源的异种移植模型进行功能验证。

周细胞是GBM肿瘤实质中的关键旁分泌信号枢纽

研究人员通过系统分析GBM肿瘤微环境中的细胞间通讯网络，发现周细胞是肿瘤实质区域内最为活跃的旁分泌信号中心。这意味着周细胞通过释放多种信号分子，与周围的其他细胞类型进行广泛交流，从而可能对整体肿瘤生物学行为产生主导性影响。

清除周细胞加速肿瘤进展并缩短生存期

为了验证周细胞的功能，研究团队通过遗传学方法特异性清除体内的周细胞。与预期可能抑制肿瘤的结果相反，周细胞的缺失反而导致了GBM肿瘤的更快进展和模型动物生存期的显著缩短。这一关键实验直接证明了周细胞在GBM中发挥着肿瘤抑制性作用。

周细胞缺失重塑血管内皮和免疫景观

机制研究表明，周细胞的耗竭对肿瘤微环境产生了深远影响。它导致了血管内皮的异常重塑，并显著改变了肿瘤内的免疫细胞组成。其中最突出的变化是，血管周围区域招募了大量的肿瘤相关巨噬细胞。

招募的巨噬细胞极化向免疫抑制表型

深入的表型分析显示，在周细胞缺失的肿瘤中，被招募来的肿瘤相关巨噬细胞并非具有抗肿瘤活性，而是极化为免疫抑制表型。这种类型的巨噬细胞会分泌免疫抑制因子，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。

巨噬细胞通过HGF/MET通路驱动肿瘤恶性进展

研究人员进一步阐明了分子机制。他们发现，这些免疫抑制型巨噬细胞高表达HGF。HGF与GBM细胞表面的MET受体结合后，激活了下游的信号通路，从而强力驱动了肿瘤细胞的侵袭性生长。

MET信号激活强化间质亚型GBM细胞的恶性特性

HGF/MET通路的激活效应在特定的GBM细胞亚群中尤为显著。那些已经表现出明显间质亚型特征、并由关键调控因子Fosl1驱动的GBM细胞，对MET激活的反应特别敏感。这种激活进一步强化了它们的干细胞样特性和侵袭能力。

体内实验验证MET阳性细胞的肿瘤起始能力

为了直接证实上述发现，研究将表达MET的GBM细胞原位植入模型动物脑内。实验结果明确显示，这些细胞确实具备更强的成瘤能力和侵袭性，从功能上验证了HGF/MET轴在驱动GBM恶性进展中的核心作用。

综上所述，本研究揭示了一个全新的肿瘤抑制机制：周细胞通过维持血管内皮稳态和抑制有害的免疫细胞招募，在GBM中构建了一个限制肿瘤发展的微环境。当周细胞功能受损或缺失时，会导致血管异常、免疫抑制性巨噬细胞聚集、HGF/MET信号通路异常激活，最终促使GBM细胞（尤其是间质亚型细胞）获得更强的侵袭和增殖能力。这项研究不仅首次明确了周细胞在GBM中的关键保护性角色，挑战了以往对其功能的某些认知，更重要的是，它指出了在治疗GBM时，保护周细胞功能可能比单纯攻击它们更为有益。研究结果强调了肿瘤微环境中不同细胞组分间相互作用的复杂性，为未来开发针对GBM微环境的新型治疗策略提供了重要的理论依据和新的方向。