ETV1通过自增强ERK1/2-RSK3信号环路驱动心房颤动发病机制：靶向治疗新策略

《Scientific Reports》：ETV1 orchestrates a self-reinforcing ERK1/2-RSK3 signaling loop to drive atrial fibrillation pathogenesis: implications for targeted therapy

本研究针对心房颤动（AF）分子驱动机制不明的临床难题，系统鉴定了转录因子ETV1作为AF关键调控因子。研究人员通过整合转录组学、单细胞分析及功能实验，首次揭示ERK1/2-RSK3-ETV1信号轴形成自增强环路，直接诱发心肌纤维化、电重构和钙稳态失衡等AF特征表型。该发现为AF上游靶向治疗提供了新思路，突破了传统下游调控的局限。

　　

心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）作为临床最常见的心律失常，正随着全球人口老龄化进程加速蔓延。这种以心房无序电活动和无效收缩为特征的心律失常，显著增加卒中、心力衰竭和全因死亡风险。尽管抗心律失常药物、导管消融等技术不断进步，但AF治疗效果仍不理想，复发率高且长期并发症控制不佳。究其根源，在于AF发病机制的复杂性和异质性尚未完全阐明。

目前认为AF不仅是心律紊乱，更是涉及结构重构、电生理改变、炎症反应等多因素的病理过程。其中，心房纤维化形成AF的结构基质，通过胶原沉积破坏心肌细胞连续性，促进传导异质性和折返形成。同时，心肌细胞内钙处理异常（如肌质网Ca²⁺泄漏）进一步加剧电不稳定性。然而，协调这些重构过程的上游转录调控机制尚不明确。

在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，研究人员通过系统生物学方法联合功能验证，首次揭示了ETV1（ETS变异1）在AF发病中的核心作用。他们发现ETV1在AF患者心肌细胞中显著过表达，且与ERK1/2（细胞外信号调节激酶）信号通路密切关联。进一步实验证实ERK1/2-RSK3（核糖体S6激酶3）-ETV1轴形成自增强信号环路，直接驱动AF特征性病理改变。

研究团队采用整合分析策略，对AF相关转录组数据（GSE282504）和心肌病数据（GSE71613）进行差异表达基因筛选，结合转录因子和肌肉发育相关基因集，锁定ETV1为AF中上调的关键转录因子。单细胞分析显示ETV1在AF患者心肌细胞中表达显著升高，且ETV1高表达样本中心肌细胞-成纤维细胞间通讯增强，LAMININ和COLLAGEN信号通路激活。

关键技术方法包括：生物信息学分析（GEO数据库转录组数据挖掘、单细胞测序分析）、临床样本验证（8例AF患者与3例窦律患者左心耳组织）、细胞模型（HL-1心肌细胞基因敲减/过表达）、体内实验（心肌细胞特异性ETV1敲除小鼠模型）、分子互作预测（GPS 6.0磷酸化位点预测、分子对接）以及电生理评估（食管起搏AF诱导模型）。

ETV1在AF患者中表达上调并与ERK信号通路相关

生物信息学分析发现ETV1是AF相关差异表达转录因子。GO富集显示ETV1过表达显著富集于ERK相关信号通路。磷酸化位点预测表明ETV1的S216位点可能是RSK3的作用靶点，分子对接验证两者结合稳定。

ETV1通过影响心肌细胞介导AF进展

单细胞转录组分析证实ETV1在AF患者心肌细胞中特异性高表达。细胞通讯分析显示ETV1高表达增强心肌细胞-成纤维细胞间LAMININ和COLLAGEN信号传导，促进纤维化微环境形成。

异常ETV1表达对心肌细胞影响的体外验证

临床样本验证AF患者心肌组织中ETV1、ERK1/2、RSK3表达及磷酸化水平均显著上调。体外实验表明ETV1过表达上调TGF-β、MMP-9表达，下调间隙连接蛋白GJA5、CX45，并加重兴奋-收缩耦联功能障碍（CaMKII激活、RyR2 S2814磷酸化增加、Cav1.2上调、Nav1.5和SERCA2下调）。

抑制ETV1表达改善心肌细胞纤维化和钙稳态失调

ERK1/2激动剂处理模拟AF表型，可被ETV1敲减逆转。ETV1过表达导致的心肌细胞活力下降、线粒体膜电位降低和超微结构损伤，均可被ERK1/2抑制剂改善。

抑制ETV1表达逆转RSK3激活诱导的心肌细胞异常

RSK3激动剂处理同样诱发AF相关表型，且可被ETV1抑制逆转。证实RSK3-ETV1轴在AF发病中的关键作用。

ERK1/2-RSK3-ETV1分子轴影响AF进展的体内验证

动物实验显示ERK1/2激活显著延长AF持续时间，而ETV1敲除小鼠对此效应不敏感。组织学分析证实ERK1/2激活诱导心肌炎症、纤维化和线粒体损伤，这些改变在ETV1缺失情况下显著缓解。Western blot验证ERK1/2激动剂处理上调纤维化标志物和Cav1.2，下调连接蛋白和SERCA2，ETV1敲除可逆转这些变化。

研究结论表明，ETV1是AF发病的关键调控因子，ERK1/2-RSK3-ETV1形成正反馈环路，共同促进心房结构重构和电生理紊乱。该信号轴整合纤维化、炎症和氧化应激等多重病理过程，为AF上游干预提供了新靶点。尽管存在临床样本量有限、AF模型简化等局限性，但本研究首次系统阐明该信号环路在AF中的作用机制，为开发针对AF上游病理过程的靶向治疗策略奠定理论基础。