提高新生儿乙肝疫苗剂量或加强免疫可有效预防HBsAg和HBeAg阳性母亲所生子代的疫苗突破性感染

《npj Vaccines》：Increased neonatal vaccine dose or booster immunization prevents hepatitis B vaccine breakthrough infection in children from HBsAg and HBeAg positive mothers

为解决HBsAg和HBeAg双阳性母亲所生儿童面临乙肝疫苗突破性感染(VBI)风险的问题，研究人员开展了一项多中心前瞻性队列研究，评估增加新生儿疫苗剂量(20μg vs. 10μg)或加强免疫的预防效果。结果显示，20μg剂量组能维持更高的抗-HBs水平和更低的血清阴性率；加强免疫可显著提升抗体水平。至5岁时，VBI发生率在10μg非加强组最高(14.7%)，而显性/隐匿性感染仅发生于未加强儿童。多因素分析表明，提高新生儿剂量和加强免疫均可降低VBI风险，联合策略效果最优。该研究为优化高危人群乙肝免疫策略提供了重要依据。

　　

乙型肝炎病毒(HBV)感染至今仍是全球重大的公共卫生挑战。据2022年数据，全球约有2.54亿人感染HBV，其中约110万人死于HBV相关的肝硬化和肝癌。世界卫生组织(WHO)提出了雄心勃勃的目标——到2030年消除病毒性肝炎的公共卫生威胁。在HBV的传播途径中，母婴传播尤为关键，而接种乙肝疫苗(HB vaccine)是WHO推荐的预防母婴传播的核心措施。

中国自1992年起实施新生儿乙肝疫苗接种，并于2002年将其纳入国家免疫规划。这一举措成效显著：中国普通人群的乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率从1992年的9.75%降至2020年的5.86%，而5岁以下儿童的HBsAg阳性率更是从9.7%大幅下降至0.3%。然而，成功的背后隐藏着新的担忧：疫苗提供的长期保护效果究竟能持续多久？

研究表明，成年期接种乙肝疫苗后，虽然抗体水平会逐渐下降，但免疫记忆通常得以保留。然而，婴儿期接种疫苗后的免疫反应模式与成人不同——抗体水平下降更快。更令人担忧的是，一部分接种过疫苗的儿童可能无法维持足够的保护性抗体水平，甚至存在免疫记忆丢失的风险。当抗体水平降至保护阈值以下时，发生疫苗突破性感染(Vaccine Breakthrough Infection, VBI)的风险便会增加。这对于母亲是HBsAg阳性，尤其是同时为乙肝e抗原(HBeAg)阳性的儿童而言，风险尤为突出。这些孩子在生命早期就可能接触病毒，若此时抗体保护不足，极易发生感染。研究报道，完成全程基础免疫的18岁以下儿童中，VBI发生率约为1%，但在HBV感染母亲所生的孩子中，5岁时VBI发生率可高达8%。儿童感染HBV后慢性化的风险远高于成人，其后果更为严重。因此，如何优化高危儿童的免疫策略，有效预防VBI，成为当前乙肝免疫规划面临的严峻挑战。

为了回答这一关键问题，潘玉晨、吴燕华、王婕等研究人员在《npj Vaccines》上发表了一项多中心前瞻性队列研究成果。他们的研究聚焦于HBsAg和HBeAg双阳性母亲所生的儿童，探讨了增加新生儿乙肝疫苗剂量或进行加强免疫是否能够延缓保护性抗体（抗-HBs）下降，从而降低VBI的发生风险。

本研究主要基于一个多中心前瞻性队列，纳入2009年至2017年间从吉林省第一医院、江苏省妇幼保健中心和河南省妇幼保健中心招募的HBsAg和HBeAg双阳性母亲及其婴儿。所有婴儿在出生后接受乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗的联合免疫。根据地域差异，婴儿被分为两组：吉林省的婴儿接种20μg重组酵母源乙肝疫苗，而江苏和河南的婴儿接种10μg乙肝疫苗（标准剂量）。所有婴儿在7月龄、2岁、3岁和5岁时进行随访，采集血样检测乙肝血清学标志物（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）和HBV DNA水平。抗-HBs水平采用化学发光微粒子免疫分析法检测，滴度≥10 mIU/mL视为有血清保护作用。疫苗突破性感染(VBI)定义为2岁后出现抗-HBc阳性（单独或合并HBsAg/HBV DNA阳性）。

研究结果

各组基线特征比较

研究最终纳入352名7月龄时HBsAg阴性的婴儿进行长期随访，其中10μg疫苗组150名，20μg疫苗组202名（含3对双胞胎）。两组婴儿在性别、出生体重、喂养方式上无显著差异，但20μg组剖宫产率较高(76.2% vs. 60.0%)。20μg组所有婴儿均接种100 IU HBIG，而10μg组中43.3%接种100 IU，56.7%接种200 IU。整个随访期间，130名(36.9%)儿童接受了加强免疫，两组间加强免疫率无差异。

不同免疫预防模式组的抗-HBs纵向动态

研究人员根据疫苗剂量和是否加强免疫将儿童分为不同的免疫预防模式进行分析。在7月龄（任何加强免疫前），10μg组的抗-HBs几何平均浓度(GMC)为660.5 mIU/mL，20μg组则显著更高，为1679.9 mIU/mL。在未接受加强免疫的儿童中，10μg组的抗-HBs水平随年龄增长下降明显（2岁、3岁、5岁GMC分别为40.1、34.8、88.4 mIU/mL），而20μg未加强组则维持了相对较高的水平（相应GMC为208.1、139.4、121.6 mIU/mL）。在各自疫苗剂量组内，接受加强免疫的儿童其抗-HBs水平在所有随访时间点均显著高于未加强的儿童。值得注意的是，在未加强儿童中，20μg组的抗-HBs GMC在2岁和3岁时均显著高于10μg组，且其血清阴性率（抗-HBs <10 mIU/mL）在所有7月龄后的时间点均显著低于10μg未加强组。

不同免疫预防模式组的VBI比较分析

至5岁龄时，各组间的VBI发生率出现显著差异。10μg未加强组的VBI发生率最高(14.7%)，显著高于10μg加强组(3.6%)和两个20μg组（未加强组6.3%，加强组4.0%）。所有观察到的显性感染（抗-HBc和HBsAg均阳性，共3例在10μg组，2例在20μg组）和隐匿性HBV感染（抗-HBc和HBV DNA阳性但HBsAg阴性，1例在20μg组）均只发生在未接受加强免疫的儿童中。

VBI风险因素的多因素分析

逻辑回归分析显示，在调整了母亲年龄、HBV DNA水平、婴儿性别和HBIG剂量后，免疫预防模式与5岁时VBI风险显著相关。与10μg未加强组相比，10μg加强组、20μg未加强组和20μg加强组均显示出显著降低的VBI风险，其比值比(OR)分别为0.21、0.26和0.17。这表明，无论是增加新生儿疫苗剂量还是进行加强免疫，都能有效降低高危儿童的VBI风险，而两者联合策略的效果最佳。

研究结论与讨论

本研究通过长期随访证实，对于HBsAg和HBeAg双阳性母亲所生的高危儿童，出生时接种20μg乙肝疫苗（相较于标准10μg剂量）可以诱导更高的峰值抗体水平，并在此后数年内维持更高的抗-HBs浓度和更低的血清阴性率，这与降低后续VBI风险相关。此外，加强免疫能有效提升抗体水平，并在标准剂量接种的儿童中表现出更明显的VBI风险降低趋势。重要的是，所有观察到的显性和隐匿性感染均发生在未接受加强免疫的儿童中，凸显了加强免疫的重要性。

研究结果支持针对这一高危人群考虑分层策略：在抗体水平监测不便的地区，提高新生儿疫苗剂量可能是一种有效的普适性策略；而在具备随访条件的地区，对高危儿童进行定期的抗-HBs水平监测并据此实施个体化的加强免疫，可能是更精准的预防VBI的方案。理想情况下，提高新生儿疫苗剂量联合儿童期加强免疫的策略可能最大程度地降低突破性感染风险。

研究人员也指出，当前重组HBsAg疫苗在激发持久体液免疫方面可能已接近其生物学极限。未来研究可探索新型佐剂系统（如铝锰佐剂），它们可能在不增加抗原量的情况下增强免疫应答。

该研究作为首个长期随访评估不同新生儿乙肝疫苗剂量和加强免疫对HBsAg/HBeAg双阳性母亲所生子代VBI预防效果的多中心研究，为优化高危人群的乙肝免疫策略提供了关键的现实世界证据，对推进乙肝的消除目标具有重要意义。