现代人类昼夜节律基因中的适应性古基因渗入

《npj Biological Timing and Sleep》：Adaptive introgression in modern human circadian rhythm genes

本研究通过分析76个现代人群基因组数据，揭示了尼安德特人和丹尼索瓦人等古人类与现代人类杂交后，在昼夜节律、睡眠类型相关基因中存在的适应性渗入现象。研究人员鉴定出265个独立渗入片段，其中22个显示正选择信号，并发现这些变异与情感障碍、呼吸系统疾病及免疫通路显著相关。该研究为理解古人类基因渗入对现代人生理功能演化的影响提供了新视角。

　　

当现代人类走出非洲，与尼安德特人和丹尼索瓦人等古人类相遇时，不仅发生了文化交融，基因的交流也悄然展开。这些古老的基因片段是否在现代人体内发挥着特殊作用？尤其是调控着人类每日作息、睡眠模式的昼夜节律相关基因，是否因古人类的渗入而产生了适应性演化？近年来，越来越多的证据表明，古人类基因渗入可能帮助现代人类适应了新环境，例如高原缺氧环境下的EPAS1基因变异。然而，关于昼夜节律这一核心生理功能，古基因渗入的具体作用和机制尚不明确。

为了解答这一问题，由Christopher Kendall领衔的研究团队在《npj Biological Timing and Sleep》上发表了一项突破性研究。他们通过分析全球76个人类群体的基因组数据，系统性地探索了古人类基因在现代人昼夜节律相关基因中的渗入模式，并揭示了这些变异如何通过自然选择影响现代人的健康与疾病。

关键技术方法

研究团队整合了千人基因组计划（1KGP）和人类基因组多样性计划（HGDP）的 phased call set 数据，利用SPrime软件在非非洲人群中检测古人类渗入片段。通过对比4个高质量古人类基因组（包括丹尼索瓦人3、阿尔泰尼安德特人、Vindija尼安德特人和Chagyrskaya尼安德特人），确定渗入片段的可能来源。采用多种选择检测方法（如F_ST、EHH、nSL、RAiSD等）筛选适应性渗入信号，并结合GWAS Catalog和Circadian Genome Database（CGDB）功能注释分析变异与表型的关联。

结果分析

1. 渗入片段的鉴定与分布

研究共识别出265个独立古人类渗入片段，覆盖303个基因及基因间区，其中127个位于美洲人群，123个在东亚人群，88个在大洋洲人群。这些片段在基因组中分布不均，部分区域呈现高密度聚集。

2. 核心单倍型与正向选择证据

通过筛选等位基因频率≥40%的变异，研究团队锁定35个核心单倍型。其中22个（如SUSD1、JAK1、DNAAF10等）在多个选择检验中显示显著信号。例如，在大洋洲美拉尼西亚人群的SUSD1基因区域，13个变异位于nSL分布的前1%，且单倍型纯合度（EHH）显著高于非古人类等位基因，表明该区域受到强烈正向选择。

3. 纬度梯度缺失与地理分布模式

与先前研究假设不同，核心单倍型的等位基因频率未呈现明显的纬度梯度（如PER2基因）。仅10个区域与纬度显著相关，且相关性较弱（最高r=0.4885）。相反，部分单倍型（如CEACAM1-LIPE-AS1、JAK1）在大洋洲人群中频率高达40%以上，而在其他地区几乎缺失，提示环境适应性可能受多重因素驱动。

4. 复杂性状与疾病关联

通过整合OpenGWAS数据库，研究发现714个古人类变异与358个显著性状相关。例如：

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  睡眠类型：ENSG00000286749区域的变异与“晨型人”特征正相关，而LINC01107和LINC01937的变异与“夜型人”相关；
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  精神疾病：11个变异（如ENSG00000286749）与精神分裂症风险负相关，6个变异同时与双相情感障碍风险降低相关；
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  呼吸与免疫疾病：TLR1基因的变异（如rs5743592）可降低哮喘、过敏和湿疹风险，并与中性粒细胞浓度正相关；
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  代谢疾病：27个变异显示对2型糖尿病具有保护作用。

5. 表达数量性状位点（eQTL）富集分析

古人类渗入变异中，621个为eQTL，显著富集于免疫相关通路（如趋化因子受体结合、Toll样受体信号通路）。核心单倍型相关eQTLs在炎症反应、细菌脂肽应答等生物学过程中高度富集，进一步印证古基因渗入对免疫调节的深远影响。

结论与意义

本研究首次在全球人群尺度上揭示了古人类基因渗入对现代人昼夜节律与睡眠相关基因的适应性贡献。通过多维度证据（选择信号、地理分布、表型关联和功能富集），证实古人类变异不仅影响睡眠类型偏好，还通过免疫调节、精神疾病风险干预等途径参与复杂生理过程的演化。尽管纬度梯度假设未得到支持，但地理特异性分布（如大洋洲人群的高频渗入）暗示局部环境压力可能驱动了差异化适应。此外，古基因渗入变异的双向表型效应（如对精神疾病的保护作用与睡眠类型的多样化影响）凸显其生物学效应的复杂性。这一研究为理解人类演化史中基因交流的功能遗产提供了关键线索，并为昼夜节律紊乱相关疾病的机制研究开辟了新视角。