雷戈拉非尼与周期性卡培他滨、环磷酰胺和阿司匹林联合治疗难治性转移性结直肠癌：REPROGRAM-01单臂II期试验的结果

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Regorafenib and metronomic capecitabine, cyclophosphamide, and aspirin in refractory metastatic colorectal cancer: results from the REPROGRAM-01 single-arm phase II trial

化疗耐药结直肠癌的联合治疗研究显示，雷戈法尼联合多模式代谢化疗（含卡培他滨、环磷酰胺及阿司匹林）未达到客观缓解率（ORR）的15%预期目标，但中位无进展生存期（PFS）4.7个月、总生存期（OS）9.5个月，且部分患者出现ctDNA甲基化（WIF1/NPY）及血管生成标志物（ANG2）水平显著下降，与PFS和OS延长相关。

　　
REPROGRAM-01研究是针对化疗耐药性转移性结直肠癌（mCRC）患者的新型治疗组合策略的临床验证。该研究通过整合多模式脉冲式化疗与抗血管生成多靶点抑制剂雷戈法尼布，旨在探索优化患者生存质量与延长无进展生存期（PFS）的可能性。研究团队在法国两家教学医院及一家综合医院开展，纳入48例经多线标准治疗失败的晚期结直肠癌患者，重点评估联合治疗的客观缓解率（ORR）、安全性及生物标志物关联性。

### 研究背景与设计
结直肠癌在转移后阶段面临治疗选择有限的问题，常规化疗、抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）及免疫疗法已难以满足临床需求。雷戈法尼布作为多靶点抗血管生成药物，在CORRECT III期试验中显示可延长生存期，但其单药治疗ORR仅为4%-6%，且存在严重副作用（如手足综合征）。基于此，研究团队提出将雷戈法尼布与脉冲式化疗（低剂量环磷酰胺+卡培他滨+阿司匹林）联用，希望通过微调化疗方案减轻毒性同时增强抗血管生成效应。

### 关键发现与机制解析
#### 1. 临床疗效与安全性平衡
研究未达到主要终点（ORR≥15%），但显示联合方案具有突破性生存获益：中位PFS达4.7个月，显著优于雷戈法尼布单药治疗（PFS中位数1.9-2.8个月）。其中，肝转移患者PFS延长至5.5个月，提示微环境调控可能对特定转移部位更有效。尽管ORR仅4.2%，但PFS中位数较单药治疗提升近2倍，且部分患者实现超过6个月的疾病控制。

#### 2. 生物标志物驱动的疗效分层
研究首次建立基于循环肿瘤DNA（ctDNA）甲基化状态的疗效预测模型：
- **WIF1甲基化ctDNA**：与PFS呈弱相关性，中位PFS在下降组（>50%降幅）与未下降组间差异未达统计学显著性。
- **NPY甲基化ctDNA**：动态下降超过50%的患者中位PFS达5.5个月，较未响应组（3.6个月）提升52%。该分子标记可能反映肿瘤血管正常化程度，与雷戈法尼布抑制VEGFR通路相关。
- **ANG2血浆水平**：下降超过30%的患者PFS延长至7.2个月，OS达16.4个月，提示血管生成调控因子动态变化可作为疗效预测指标。

#### 3. 突变状态与疗效关联
研究发现BRAF V600E突变患者对联合治疗反应较差，PFS中位数仅3个月，而KRAS野生型患者PFS达5.5个月。值得注意的是，PI3KCA激活突变患者虽未观察到ORR，但其生存获益与整体人群一致，提示该突变可能影响对血管生成抑制剂的敏感性。

### 安全性特征与微环境调控机制
联合方案耐受性良好，66.7%患者出现3-4级毒性，以手足综合征（14.6%）、高血压（4.2%）为主，未观察到新的严重不良反应。与单药治疗相比，腹泻等传统化疗相关毒性发生率降低，可能与脉冲式给药模式（每周3天低剂量）有关。研究推测持续低剂量化疗可能通过以下机制增强疗效：
- **免疫微环境重塑**：连续给药使Treg细胞减少（机制与环磷酰胺代谢产物有关），可能协同免疫检查点抑制剂效应。
- **肿瘤血管正常化**：阿司匹林抑制COX-2减少前列腺素E2分泌，而卡培他滨持续释放5-FU代谢产物可能抑制肿瘤相关巨噬细胞浸润。
- **代谢竞争抑制**：低剂量脉冲化疗可能通过竞争性抑制DNA甲基转移酶，增强雷戈法尼布对甲基化调控靶点的敏感性。

### 研究局限与未来方向
尽管未达到ORR目标，但PFS与OS的显著提升仍具临床价值。主要局限性包括：
1. 单臂设计缺乏对照组，疗效归因需谨慎；
2. ctDNA检测灵敏度限制（需≥1个拷贝/ng），可能漏检部分分子应答；
3. 未明确区分化疗药物（卡培他滨）与免疫调节剂（阿司匹林）的独立贡献。

基于此，研究团队已启动III期随机对照试验（NCT06425133），拟比较联合方案与雷戈法尼布单药在PFS和OS上的差异。未来研究需重点探索：
- **生物标志物动态监测**：结合ctDNA甲基化水平调整剂量（如WIF1/NPY双标记体系）
- **给药模式优化**：探索阿司匹林缓释制剂与雷戈法尼布的协同时间窗
- **微环境靶向策略**：开发针对ANEG2/STC1双靶点的脉冲式化疗方案

### 临床转化启示
该研究验证了"抗血管生成药物+代谢微调化疗"的组合潜力，特别在肝转移患者中表现出色。临床实践中可考虑：
1. **筛选目标人群**：优先选择NPY甲基化水平高且BRAF野生型的患者
2. **剂量个体化**：根据基线肝功能调整环磷酰胺剂量（当前方案50mg/d）
3. **疗效动态评估**：建议每2周期监测ctDNA甲基化水平，及时调整治疗方案

该研究为晚期结直肠癌提供了新的治疗范式，其核心价值在于通过微环境调控（血管生成-免疫互作）突破传统单药治疗的局限，为后续转化医学研究指明方向。