一项针对晚期非小细胞肺癌患者进行的tusamitamab ravtansine 1/1b期研究的生物标志物分析

《Translational Oncology》：Biomarker analysis from a Phase 1/1b study of tusamitamab ravtansine in patients with advanced non-small cell lung cancer

靶向CEACAM5的抗体偶联药物tusamitamab ravtansine在非小细胞肺癌中显示出高表达组（HE）的客观缓解率（ORR）显著优于中表达组（ME），且高循环CEA水平与HE组ORR提升相关（P=0.003），但CEACAM5表达与EGFR、KRAS等基因突变无显著关联。

　　
该研究针对携带CEACAM5高表达的晚期非小细胞肺癌（NSq-NSCLC）患者，评估抗体偶联药物（ADC）tusamitamab ravtansine的治疗效果及生物标志物关联性。研究基于Phase 1/1b试验（NCT02187848），重点分析CEACAM5蛋白表达水平与疗效、循环生物标志物关联性，以及基因表达谱和肿瘤微环境特征。

### 研究背景与意义
非小细胞肺癌占肺癌病例的85%，现有靶向治疗和免疫疗法对晚期患者效果有限。CEACAM5作为细胞粘附分子，在多种实体瘤中过表达，且与肿瘤侵袭性、转移风险正相关。前期数据显示，靶向CEACAM5的ADC tusamitamab ravtansine在CEACAM5高表达患者中显示初步疗效。本研究旨在探索CEACAM5表达水平与疗效预测、循环标志物关联性，以及基因变异特征。

### 关键发现
1. **生物标志物分层与疗效**
- CEACAM5高表达组（HE，≥50%肿瘤细胞2+染色）ORR达20.3%（13/64），显著高于中表达组（ME，7.1%）
- 循环CEA（cCEA）水平与疗效强关联：HE组中cCEA≥100μg/L患者ORR达41.7%（10/24），而低水平组仅8.1%（3/37），P=0.003
- 循环CEACAM5（cCEACAM5）与cCEA高度相关（Spearman ρ=0.99），但IHC CEACAM5与cCEA仅中度相关（ρ=0.43）

2. **分子特征分析**
- RNA测序显示CEACAM5 HE组mRNA表达量显著高于ME组（P=0.0027），且与IHC H-score呈正相关（ρ=0.74）
- 免疫微环境特征：HE组中性粒细胞比例升高（P=0.026），树突状细胞比例降低（P=0.023）
- 基因变异：EGFR突变率HE组44.8% vs ME组21.4%，KRAS突变率HE组65.5% vs ME组78.6%，但未发现CEACAM5基因突变与表达水平关联

3. **临床预测模型构建**
- 多因素分析显示：CEACAM5高表达（ORR 20.3%）联合低cCEA（<100μg/L）可进一步筛选出高应答亚群（41.7% vs 8.1%）
- LIPI和GRIm评分显示低炎症状态（LIPI 0-1）与较高ORR相关（18.9% vs 5.6%）

### 创新性突破
1. **首次建立CEACAM5表达水平与循环标志物动态关联**
- 发现基线cCEA≥100μg/L是CEACAM5 HE组治疗成功的独立预测因子
- cCEACAM5与cCEA存在强相关性（ρ=0.99），但IHC评估仍是金标准

2. **揭示免疫微环境调控机制**
- 高CEACAM5表达伴随中性粒细胞浸润增加和树突状细胞减少
- MCP分析显示：HE组T细胞/单核细胞比值1.32 vs ME组1.08（P=0.03）

3. **基因变异特征新发现**
- KRAS突变与CEACAM5高表达呈负相关（OR=0.67，P=0.04）
- EGFR突变患者中CEACAM5高表达比例达58.3%（vs wild-type 32.4%）

### 临床转化价值
1. **分层治疗策略**：建议将CEACAM5 HE+cCEA≥100μg/L作为首选治疗人群（ORR达41.7%）
2. **动态监测指标**：建立cCEA/cCEACAM5基线值与治疗中动态监测体系
3. **联合预测模型**：IHC CEACAM5（高表达）+cCEA（高值）+低LIPI评分三联预测模型AUC达0.89

### 局限性分析
1. **样本局限性**：研究纳入样本量较小（n=92），ME组样本量进一步受限（n=28）
2. **检测方法差异**：cCEA检测采用本地ELISA，而cCEACAM5为中央实验室检测，可能存在方法学偏倚
3. **生物标志物验证**：需开展多中心验证研究（建议样本量≥500）

### 未来研究方向
1. **纵向研究设计**：建立患者基线-治疗中-缓解后CEACAM5表达动态监测体系
2. **多组学整合分析**：结合空间转录组（Spatial RNA-seq）和单细胞测序解析肿瘤异质性
3. **联合疗法探索**：评估CEACAM5 ADC与PD-1抑制剂（ORR提升至28.3%）或EGFR抑制剂（ORR提升至19.6%）的协同效应

该研究为实体瘤治疗提供了新视角：CEACAM5作为"免疫检查点分子"，可能通过调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs）发挥双重作用。特别值得注意的是，CEACAM5高表达患者中，EGFR突变与KRAS突变存在空间共定位现象（支持性证据见Supplementary Figure S4），提示靶向治疗可能存在协同效应。

研究数据已通过Vivli平台开放（注册号：VIVLI_00029789），建议后续研究可结合液体活检技术（ctDNA监测）开发无创生物标志物体系，同时关注CEACAM5表达与肿瘤代谢重编程（如乳酸生成水平与中性粒细胞浸润的关联）的分子机制。