《Oral Oncology》：Incidence of HPV-independent second primary malignancies following treatment of HPV-associated malignancy
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HPV相关口咽癌治疗后出现HPV阴性第二原发头颈部鳞癌，发生率2.5%，中位间隔8.8年，多见于对侧舌根或口腔，73%曾联合化疗，36%有长期吸烟史，2例出现第三原发癌。该现象挑战了原发与复发肿瘤的HPV一致性假设，需优化长期随访和检测策略。
萨拉·C·尼尔杰西（Sarah C. Nyirjesy）|亚娜·阿尔-伊纳亚（Yana Al-Inaya）|塞莱娜·张（Selena Zhang）|奥马尔·A·卡拉达吉（Omar A. Karadaghy）|德里克·T·林（Derrick T. Lin）|丹尼尔·G·德施勒（Daniel G. Deschler）|艾伦·L·冯（Allen L. Feng）|马克·A·瓦尔瓦雷斯（Mark A. Varvares）|亚当·S·菲施（Adam S. Fisch）|丹尼尔·L·法登（Daniel L. Faden）|杰里米·D·里奇蒙（Jeremy D. Richmon）
哈佛医学院耳鼻喉科-头颈外科，马萨诸塞州眼耳医院/麻省总医院布里格姆分院，243 Charles St，波士顿，MA 02114，美国
摘要
在HPV相关的口咽鳞状细胞癌（HPV + OPSCCa）之后出现的第二原发性肿瘤通常被认为与原发肿瘤具有相同的HPV状态，目前的病理学指南不鼓励对复发性疾病进行重复的HPV检测。我们回顾性地分析了某三级学术中心（2010–2024年）的病例记录，以识别那些曾患有HPV + OPSCCa并随后发展为HPV独立的第二原发性头颈鳞状细胞癌的患者。HPV状态通过p16免疫组化、高风险HPV DNA PCR或RNA原位杂交来确定。共有11名患者发展为HPV独立的恶性肿瘤，发生率为2.5%。两次肿瘤之间的中位间隔时间为8.8年（范围：3.2–16.0年）。第二原发性肿瘤最常发生在对侧舌根（55%）或口腔（27%）。所有患者都对初始肿瘤接受了根治性或辅助性放疗，其中73%的患者同时接受了化疗。4名患者（36%）有超过10包年的吸烟史。两个时间点的肿瘤大多数均为T1或T2期，但第一原发性肿瘤的淋巴结阳性率更高（82% vs 18%）。两名患者又发展出了第三个HPV独立的原发性肿瘤。这些发现表明，HPV + OPSCCa多年后仍可能出现生物学上不同的第二原发性头颈癌，这挑战了HPV状态一致性的假设，并强调了需要长期监测和重新考虑这一人群的重复HPV检测的必要性。
引言
口咽鳞状细胞癌（OPSCCa）的发病率在全球范围内正在上升，这主要归因于人类乳头瘤病毒（HPV）相关OPSCCa的发病率增加[[1], [2], [3]]。HPV相关OPSCCa（HPV + OPSCCa）的生存率很高，5年生存率可达80–90%，远优于HPV独立的OPSCCa（HPV- OPSCCa）[[4], [5], [6]]。随着生存率的提高，越来越需要更好地了解治疗后的复发模式和发生第二原发性恶性肿瘤的风险[3,7]。在先前治疗过的区域出现第二种恶性肿瘤的情况，根据肿瘤位置、治疗充分性以及与第一个恶性肿瘤的时间关系等因素，被分类为第二原发性肿瘤或复发[8]。尽管HPV相关（HPV+）和HPV独立（HPV-）肿瘤在生物学和临床上有所不同，但这两类疾病都可能发展为第二原发性肿瘤，这可能是由于病毒感染或致癌物暴露导致的[[8], [9], [10]]。传统上，这些肿瘤被认为在病因上与原发肿瘤相似。基于这一假设，当前的病理学指南建议不要对局部或区域性复发的疾病重复进行HPV检测，表明在这种情况下重新评估HPV状态的实用性有限[11]。先前的研究描述了多原发性头颈肿瘤的特征，发现HPV+/HPV+的第二原发性OPSCCa的发病率相对较高，有些研究报道的比例高达10%[8,10,[12], [13], [14], [15], [16]]。然而，关于在初次HPV+原发性口咽肿瘤后发生的HPV独立第二原发性肿瘤的流行病学数据仍然有限。
在这里，我们通过回顾性研究，在一家大型学术医疗中心接受治疗的患者中，描述了一种未报道的生物学上不同的肿瘤（HPV+/HPV-）现象。
方法
我们研究了2010–2024年间在某家学术医疗中心被诊断为HPV + OPSCCa的患者，这些患者后来被诊断为HPV独立的第二原发性头颈癌（HPV-independent HNC），这些患者被归为HPV状态不一致组。该研究获得了机构审查委员会（IRB）的批准。患者队列是通过研究患者数据注册系统（RPDR）确定的，这是一个可搜索的中央临床数据注册系统，其中包含相关数据。
结果
共有11名HPV + OPSCC患者发展为HPV独立的HNC。人口统计信息见表1。所有患者均为白人，首次诊断时的中位年龄为59岁（最小-最大年龄：35–77岁），其中9名（82%）为男性。4名患者（36%）有超过10包年的吸烟史，其中1名（9%）在诊断时和治疗期间仍在吸烟。在HPV相关OPSCC之后发展为HPV不一致的第二原发性肿瘤的发病率为2.5%。
讨论
HPV + OPSCCa是最常见的头颈癌之一。由于其良好的预后，HPV + OPSCCa患者的术后生存期较长，从而增加了第二原发性癌症发生的可能性，因此量化第二恶性肿瘤的风险变得越来越重要。先前认为原发性HNC后的复发与HPV状态一致，相关研究报道了HPV + 和HPV- OPSCCa的发病率和特征[8]。
作者贡献声明
萨拉·C·尼尔杰西（Sarah C. Nyirjesy）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、项目监督、方法学设计、调查、数据分析、概念化。亚娜·阿尔-伊纳亚（Yana Al-Inaya）：撰写 – 审稿与编辑、验证、项目监督、方法学设计、调查、数据管理。塞莱娜·张（Selena Zhang）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、软件应用、方法学设计、调查、数据分析。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
无。
资金来源
本研究未获得公共部门、商业部门或非营利组织的任何特定资助。
