血栓是全球发病率和死亡率的主要因素之一，其特点是发病迅速且治疗窗口狭窄。[1] 传统的溶栓剂如尿激酶和阿替普酶可以溶解纤维蛋白，但仍存在一些缺点，包括半衰期有限、靶向能力不足、溶栓效率低下以及全身出血的风险。[2] 相比之下，利用活性氧（ROS）和热量的非药物方法显示出更高的溶栓效率和更好的生物安全性。[3],[4],[5] 热量可以破坏纤维蛋白中的非共价键，从而破坏血栓结构，[6],[7] 而ROS可以将血栓降解为更小、不易形成栓子的片段，从而防止二次栓塞。[4] 尽管光动力和光热疗法（PDT/PTT）等新兴技术显示出前景，但它们的效果受到光组织穿透力的限制，影响了其对深部血栓的治疗效果。[3],[8] 因此，开发能够在血栓内部增强ROS和热量产生的深度独立疗法是非药物溶栓的关键目标。
磁热疗法（MHT）利用交变磁场（AMF），这种磁场几乎可以无限制地穿透组织，使其成为深部溶栓的理想能量形式。[9] 磁性材料在血栓治疗中具有优势，因为它们在磁热效应方面效率很高，并且能够通过磁靶向将药物富集到血栓部位。[10] 有证据表明，磁性纳米颗粒已成功应用于多种疾病的熱療，如深静脉血栓、脑血栓和肾血栓。[8],[9],[10],[11] 此外，MHT可以与其他血栓治疗策略结合使用，包括靶向药物输送、超声治疗和抗炎治疗，以增强治疗效果。[12],[13] 这些特性使磁性纳米颗粒成为一种有前景的多功能溶栓平台。
金属磁性颗粒，特别是基于铁和锰的颗粒，在体内存在过氧化氢的情况下，可以通过芬顿反应或类似芬顿的反应生成大量的ROS，这一过程称为化学动力学疗法（CDT）。[14],[15] CDT不依赖于氧气或光照射，使其成为治疗深部疾病的潜在方法。[16] 然而，将CDT从肿瘤学领域（在那里它作为诱导氧化还原失衡的关键策略）应用于血栓治疗并非易事，因为存在两个根本性挑战。首先，羟基自由基（•OH）的持续生成依赖于还原环境来将Fe3?再生为Fe2?。[18],[19],[20] 与复杂的CDT策略（例如，通过近红外光或超声触发）所利用的还原性和酸性肿瘤微环境不同，[21],[22] 血栓微环境的还原能力不足，严重影响了铁的循环效率，从而限制了治疗效果。[13] 其次，虽然ROS对溶栓是必需的，但ROS的过量或失调会引发严重的炎症反应，并对血管内皮细胞造成损伤，这与血管修复的目标相悖。[23]
为了解决这些障碍，理想的治疗剂必须具有双重功能机制。抗坏血酸（AA）作为一种天然抗氧化剂，成为了一个独特的候选解决方案。尽管AA以其清除ROS的特性而闻名，[24],[25] 最近的研究表明，AA还可以通过有效地将Fe3?还原为Fe2?来增强芬顿反应，从而放大ROS的生成。[26] 这种双重功能使AA成为调节血栓中CDT的理想候选者。[27],[28],[29] 尽管存在这种双重潜力，目前的递送系统一次只关注一个功能，而利用这种双重性来协调从溶栓到血管修复的完整治疗过程仍然是一个巨大的未解决挑战。
为了解决这一挑战，我们提出了一种基于AA的磁热和化学动力学联合疗法（MH-CDT），以实现高效的溶栓和随后的血管修复。该策略使用了一种双靶向磁纳米反应器（CMPV），具有高生物相容性和强的血栓靶向能力（图1）。AA的存在在ROS的顺序调节中发挥了浓度依赖性的双重作用：首先，增强芬顿反应以实现有效的溶栓；随后，清除过量的ROS以抑制炎症并促进血管修复。使用鼠颈动脉血栓模型验证了MH-CDT的溶栓效果。体内荧光成像显示，CMPV通过静脉注射后，通过磁引导和血小板膜在血栓部位快速且大量积聚。在给予AA和CMPV的情况下，MH-CDT实现了血栓的彻底清除和有效的血管炎症抑制，从而在24小时内实现了血管恢复。我们的简单策略利用AA同时增强了化学动力学的治疗效果并减少了副作用，为血栓治疗提供了新的途径。
