《Molecular Immunology》：Immunological pathways triggered by
Porphyromonas gingivalis in periodontitis: New insights into molecular mechanisms
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牙龈炎（PD）由厌氧菌 Porphyromonas gingivalis 通过操纵宿主免疫信号通路（如TLR、补体系统、PI3K-AKT通路）引发持续炎症和组织破坏，并可能关联全身性疾病。
Klara Ferenc|Anna Bo?ek|Katarzyna Gawron
西里西亚医科大学卡托维兹分校医学科学学院医学微生物学系，Medykow 18，卡托维兹 40-752，波兰
摘要
牙周炎（PD）是全球最常见的慢性炎症疾病之一。其主要致病因子之一是一种厌氧、革兰氏阴性、机会性口腔细菌——Porphyromonas gingivalis，该细菌进化出了复杂的机制来逃避宿主的免疫反应，从而导致持续的炎症和牙周组织的破坏。文献报道显示，P. gingivalis能与多种宿主受体相互作用，并操控关键的免疫信号通路，包括Toll样受体（TLR）信号通路、补体系统和PI3K-AKT信号通路。通过破坏这些通路，它削弱了宿主的防御机制，促进了菌群失调，并加剧了PD的进展。此外，新的证据表明，P. gingivalis感染可能具有全身性影响，与神经退行性疾病、类风湿性关节炎和心血管疾病等病症有关。本文综述了P. gingivalis操控炎症关键信号通路的分子机制，并全面探讨了P. gingivalis与宿主免疫反应之间的复杂分子相互作用，强调了这种口腔病原体改变基本信号级联的能力。继续研究这种病原体与宿主免疫系统之间的分子相互作用不仅将增进我们对PD的认识，还可能对理解相关全身性炎症疾病的发病机制有更广泛的意义。
引言
牙周炎（PD）是全球最常见的慢性炎症疾病之一。最新研究显示，其患病率超过全球人口的50%（Kinane等人，2017年）。流行病学研究表明，PD仍然是导致成人牙齿丧失的重要公共卫生问题，因此在人口老龄化社会中成为主要的健康问题之一（Wu等人，2022年；Slots，2022年）。
PD的特点是牙周软组织和硬组织的逐渐恶化，表现为牙龈炎症、牙周袋形成、结缔组织脱离、牙周韧带退化以及牙槽骨吸收，如果不进行治疗，最终会导致牙齿丧失（Armitage，2004年；Armitage，1999年）。不幸的是，目前的PD治疗方法仍然有限，且往往需要长期且费用高昂的治疗过程。最近的分析表明，PD的治疗费用非常高：2018年美国的总费用估计为1540亿美元，欧洲约为1590亿欧元（Botelho等人，2022年；Slots，2022年）。因此，迫切需要开发新的、更经济高效的治疗策略。因此，了解PD的精确分子发病机制显得十分重要。
已知PD是一种由细菌引起的疾病，由于口腔微生物群组成的失衡和菌群失调（表现为关键机会性和/或致病菌种的过度增殖），从而引发慢性持续性炎症（Hajishengallis，2014年；Ribeiro等人，2022年；Wade，2013年）。
PD的主要致病因子之一是厌氧、革兰氏阴性、机会性口腔细菌——P. gingivalis。这种细菌的致病性归因于多种毒力因子，包括细菌细胞内的和细胞外的结构。这些因子使P. gingivalis能够操控宿主的免疫反应，从而促进自身的生存以及其他细菌种类的存活，导致微生物群生物量的增加和牙周组织炎症的加剧（Bostanci和Belibasakis，2012年；Hajishengallis，2011年；Hajishengallis等人，2012年；Hajishengallis和Lamont，2014年）。
P. gingivalis通过改变多种免疫信号通路来促进炎症的发展和进展，包括先天性和适应性免疫反应机制（Abdi等人，2017年；Li等人，2022年）。这些通路通常是宿主用来控制微生物感染的。然而，P. gingivalis>能够有效地破坏和操控这些机制，导致慢性炎症状态。这些变化包括但不限于TLR信号通路、补体通路、PI3K-AKT通路的改变以及其他促炎信号网络的调节。此外，P. gingivalis>可以影响不同类型的细胞，如牙龈上皮细胞、牙龈成纤维细胞、成骨细胞以及免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞）（Groeger等人，2017年；Kassem等人，2015年；Li等人，2021年）。总之，这形成了一个无限的炎症循环，显著促进了PD的发展和进展。
在本文中，我们讨论了最新的文献报告，这些报告介绍了与PD免疫病理发生相关的最重要信号转导通路。此外，这里讨论的机制有助于建立P. gingivalis感染相关PD与其他影响多种组织和器官的系统性疾病之间的分子联系（Bregaint等人，2022年）。尽管P. gingivalis在免疫调节中的作用已在其他研究中讨论过，但将涉及此过程的多个信号网络联系起来的综合更新仍然有限。最新发现揭示了TLR、补体和PI3K–AKT通路之间的复杂相互作用，这些通路共同决定了炎症的持续性和细菌的存活，这些内容也包含在本文的综述中。然而，这种复杂调控的几个方面仍不清楚，包括P. gingivalis》作为免疫反应激活剂和抑制剂的情境依赖性。因此，本文旨在整合并批判性地讨论这些最新发现，强调不同免疫信号级联之间的机制联系及其对局部和全身炎症的相关性。所选的文献代表了近年来在概念和实验方面的关键进展，特别强调了扩展我们对P. gingivalis-宿主相互作用理解的分子见解。本文还强调了理解这种牙周病原体诱导和改变的分子通路的重要性，这些通路可能成为对抗P. gingivalis感染的有效策略，从而改善整体人类健康。
部分摘录
P. gingivalis作为牙周炎中的关键免疫调节病原体
在人类口腔中栖息的1000多种细菌中（Dewhirst等人，2010年），P. gingivalis对PD的引发和进展贡献最大。在PD患者中，大约90%的病变部位可以检测到这种细菌，而在健康人群中仅约20%（Yang等人，2004年）。研究发现P. gingivalis》细胞的数量与该疾病的临床表现严重程度之间存在强烈的正相关关系。
P. gingivalis对免疫通路的调节
面对病原体的存在，宿主生理上会激活特定的信号转导通路，触发一系列免疫反应以立即缓解和对抗感染源。然而，一些病原体（如P. gingivalis）能够有效地破坏和操控这些机制，将其用于自身的利益。
在这里，我们讨论了P. gingivalis引发的最重要的分子通路
结论
本文总结了P. gingivalis对最重要免疫通路影响的最新研究进展，包括体外和体内模型。尽管P. gingivalis被认为是PD发病机制中的关键因素，但其与各种宿主细胞类型的复杂相互作用仍给其在分子水平上的关联理解带来了重大挑战。毫无疑问，这种牙周病原体是
CRediT作者贡献声明
Katarzyna Gawron：撰写——审稿与编辑，概念构思。Anna Bo?ek：撰写——审稿与编辑，可视化。Klara Ferenc：撰写——审稿与编辑，初稿撰写，可视化，概念构思。
